Note:

因為blogger會有很多廣告留言,所以我有設留言管制。大家留言留一次就好,只要不是廣告,我都會定期去後檯把留言給撿回來。

造成麻煩還請大家多多見諒。

2015年5月15日 星期五

Brief introduction of good manufacturing practices

在上一篇的最後,我說明了站在毒理學的觀點,Fipronil超標一點點,擺在NOAEL和ADI的概念下,其實不是太嚴重的事情。這件事情之所以很嚴重,是因為它代表著我們的GMP制度出現了問題。這裡,我就簡略說明一下GMP(good manufacturing practices)是什麼。

在進入正題之前,我得先說明一下,我接觸比較多的,是藥品的GMP。藥品的GMP和食品的GMP當然會有所不同,在多數時候,我們對藥品的要求,會比食品更高。然而,雖然guildlines會有不同,但在基本概念上,食品和藥品的GMP概念非常類似,所以我雖然是從藥品的觀點出發,但套到食品上應該不會差太多。

下面這個,是針對藥品,寫出來的GMP定義:



要了解GMP是什麼,得從為什麼我們需要GMP開始。讓我先講個小故事。

我剛到英國的時候,為了省錢,於是決定開始練習自己買菜煮飯。在臺灣已經習慣外頭便當30分鐘解決的我,對於煮菜完全沒有概念,所以我決定去買食譜來參考,看看大廚是怎麼做菜的。

英國這裡有位很有名的廚師,叫做Jamie Oliver。我什麼也不懂,於是就決定崇尚名牌,上了他的網站,研究他的食譜,然後照著做。接著我很快就發現,雖然我努力照著他的方法做,但做出來看起來實在不太像他網站上放的食物。

身為一個臺灣人,很自然就覺得這是缺乏練習的結果,只要勤加練習,我的菜一定會變得越來越像食譜上的樣子。

同一道菜做個幾次之後,大概就會比較熟悉了,也會變得越來越好吃。但很快也會發現,我每次做出來的菜,都會有一點不同,有時鹹了點,有時焦了些。而這樣的差異,主要來自於食譜的描述並不夠詳細,很多地方還是有模糊的空間。加上我買來的材料,每次品質都不一樣,像有一次我買到了不新鮮的雞肉,整盤菜就毀了。

當時我恰好正在上GCP(good clinical practices)的課程,這東西就是GMP的臨床測試版本。然後有一天我忽然就頓悟了,我的菜之所以煮出來每一次都不一樣,就是因為缺乏GMP的緣故。所謂的GMP,放到廚房,就是一整套為了要讓你每道煮出來的菜,吃起來都一模一樣,而設計的guildlines。GMP要保證的事情,就是只要你照著GMP的guildlines做,那你每次做出來的菜不但品質都夠高,色香味俱全,而且會每次做出來都一樣,或著更精確地說,每次做出來的差異,都小到可以被接受。

這個「差異小到可以被當作一樣」的概念,會有人為詮釋的空間。這也是為什麼藥物的GMP和食品的GMP,會有前者較嚴格,後者較鬆的狀況出現。而要保證做出來的東西,品質夠高,且可以被認定為一樣,我們就必須先給予一個定義,再設計一套方法去檢驗,譬如在藥物上,我們就定義了一個名詞,叫做bioequivalence,按照這個定義去設計實驗,檢驗兩批藥物,在品質和特性上,是否能夠被認定為一樣。

現在讓我們簡單想像一下,有一個A藥物,分成X和Y兩批,被製作了出來。當初送審的時候,我們是拿X那一批去送審,並得到了核准上市的資格。那當Y被生產出來的時候,我們該怎麼證明Y和X的差異,小到可以被認定為沒有不同呢?假設X批的A藥物,當初做檢驗的時候,每一公克含有90%的主成份M,8%的副成分N,還有2%的其他物質,那我們就可以拿一點Y批的A,然後用一樣的檢驗方式,去檢驗看看,是不是Y批的A,也含有90%的M、8%N。

這個在產品被做出來之後,拿去檢驗,看看品質是否符合要求的動作,我們稱之為quality control(QC)。

這種事後檢驗,會讓我們知道產品合不合格。可是如果每次都要在產品做出來之後,才能夠知道,這樣對於廠商來說未免過於損失慘重。一樣用煮菜當例子的話,若每次煮完試吃,才知道品質是否合格,這樣既沒效率,也浪費材料,自己煮還罷了,經營餐廳的話肯定很快就會倒了。所以我們也會希望能夠在事前就做一些準備,讓我們能夠預防品質不夠的產品被製造出來,譬如我們我們熬湯的時候,邊熬會邊撈一點起來試喝,看看會不會太鹹或太淡,這種在完成之前先檢驗,預防產品品質不足的方式,我們就把它稱為quality assurance(QA)。

這兩步在每個工廠理論上都會做,是一般製造業維持品質,讓產品品質符合要求的作法,差別只在於這些動作,是廠商自己對品質做要求,還是政府有強制規定。對於藥品和食品,因為牽涉到健康,民眾會希望規定能有強制力,所以多數國家最後都會走到用法律對其品質要求作出規範的這一步。

像我先前說的,我們會希望知道後來生產的藥品,和原來拿去做檢驗,通過審查而能上市的藥品,可以被當作一樣。在食品上,標準會寬鬆一些,可是還是會需要符合特定要求。為了量化方便,這些特定要求會被我們設定成一些數值,譬如說以前發生過三聚氫安參入奶粉的事件,就是因為奶粉會有特定的品質檢驗,像是含氮量要在多少以上。不肖業者就是利用這點,設計出可以欺騙事後檢驗的方法,來通過QC的檢查。

這就是為什麼光靠事後檢驗產品是不夠的,只要知道檢驗設計的原理,就一定有辦法作弊。同時,如果我們再更一步仔細思考,像是在先前茶葉驗出農藥的新聞裡,我們在意的,往往不只是某東西的主成份而以,還有這東西裡面含有什麼雜質,這些雜質的成份和量是多少。一樣用上面那個A藥物當例子,我們想要知道的,還有那2%的其他物質,含有什麼東西。

但要知道這2%是什麼東西,是一件極為困難的事情,實驗設計上難度很高,而且時間和成本也很驚人。

所以比較好的辦法,還是從過程中,就去做管控,然後利用高度管控的過程,去預測要檢驗的項目有哪些。舉例來說,要做A藥,需要用化學反應產生M。假設現在有兩個化學反應,一個是P+Q→M,這個化學反應會產生K這種副產物,這個副產物可能會有毒性。而H+I也可以產生M,但這時候副產物會是F,這個F也有毒。

在這樣的狀況下,倘若我們能夠確定他們的生產流程,一定是由P+Q產生M,那我們就可以設計實驗拿掉副產物K,然後事後做檢驗的時候也可以很專一的檢驗K。

然後我們再進一步假設,譬如P是從某個國家的某種植物來的,該國家的土地已知長期遭到12種農藥污染,所以P很可能會有這些農藥的殘留,那我們就可以設計另外一個實驗,來做檢驗,看看P有沒有殘留這12種原料。

但是什麼原料都要自己檢驗,這樣成本就太高了。所以我們可能會把這些原料,分成幾種等級,譬如說食品級、實驗室級等等,像實驗室級,因為不用吃,所以可能在污染物上就不會要求這麼嚴格。為了方便說明,我們就假設實驗室級不用檢驗農藥,而食品級則要把所有農藥殘留都去除掉,那這樣食品製造商,只要找專門進口食品級原料P的廠商,由他們出示證明,這樣就可以確保自己買到的原料不會含有這12種農藥。這個就是之前毒油風暴時很多專家一直在強調的源頭管制。

現在我們再回到餐廳的情境裡。我們吃飯,除了食物材料的來源,和煮飯的時間會影響菜的風味和衛生之外,廚師的技術,也對菜最後吃起來怎麼樣,會有很大的影響。有的時候只是一些處理順序上的差別,或著菜多洗一次,還有牛肉多熟成一個禮拜,就會對最後菜餚的衛生、營養和風味造成天壤之別。所以,廚師的訓練,如果能夠有一個標準規格,讓他們都照著standard operating procedure(SOP)去做,這樣就比較能保證菜餚品質的統一,這對於連鎖餐廳,特別重要。

食品工廠和藥廠也是這樣。我們必須對於工廠裡的員工,給予嚴格的訓練,讓他們都以符合規範的SOP來做事,這樣才能夠保證他們做出來的產品,每一批之間可以被認定為相同,且符合規範的機率可以提高。

同理,不同功率的微波爐、炒菜是用瓦斯爐還是電磁爐,煮出來的菜很可能也會不一樣。所謂巧婦難為無米之炊,是以用哪些設備煮菜,這些也需要事先規範好。

除了廠內生產時的管理之外,生產完之後,藥品或食品的儲藏,還有再送到消費者或通路時的運輸,也都需要有一定的規範,才能讓一個藥廠出產的藥品,或著食品廠產出的食品,以最好的狀態,被送到消費者,或著通路上。所以這些部分,也需要規範(食品的部分我不確定運送有沒有被納入)。

最後,要讓這些東西都被好好執行,還要能夠隨時檢查,就需要一大堆紀錄,所以我們需要超多資料,準備著以備查核。這樣的查核有兩種,一種稱為inspection,簡單說就是政府單位,例如FDA(美國)、MHRA(英國)或著TFDA(臺灣),直接派人以定期及不定期、通知及不通知等不同方式,直接到廠裡面檢查。另一種就是純粹查核資料,把所有該有的資料拿出來抽查,這種叫做audit。

以上這些,從原料、製成、儀器、QA、QC、人員訓練、儲藏、運輸的管理,就是GMP。也就是說,GMP包含了工廠生產的所有面向,全部的東西,包山包海,就是為了要保障藥品或食品的品質。




下面是藥品GMP比較詳細的條列式guildlines:




如前所述,在很多國家,GMP會被寫入法規,使其具有強制力,這樣才有辦法確保食品和藥品的品質。一般來說,這個部分會由發放證照,或著產品能夠上市這兩關來管控,譬如說要符合GMP規範,才發給營運執照,當新人加入或增加新產線、產品時,也必須讓他們都符合GMP才能讓人開始工作、新產線的產品得到上市的核可。同樣的,食品的規範會比藥品鬆一些,所以實際的要求會做到哪種程度,可能得去細看法規才知道。

而政府機關的角色,並不是在發放證照之後就結束了,還必須不斷做上面說的inspection和audit,特別是沒有事先通知的抽查,來保障GMP一直都有被確實執行。

而臺灣現在會到處驗都驗到有問題的食品或藥品,很大一部分就是因為我們的主管機關,過往根本就沒有做好他們稽查的工作,加上一些環境的問題,讓很多工廠不管有意無意偷工減料,產出的產品根本不可能合格。且就我所知,我們的GMP,並不是全然被寫入法規之內的,很多賣食品廠商過往也不見得一定需要證照才能營運,這樣當然就問題多多。

因為這些食品和藥品安全的問題實在太過複雜,想要確保安全,就一定必須倚靠GMP這樣整個流程的完整管控,而現在臺灣食安和藥品安全的連環爆,就是GMP崩壞的一個現象,如果不從確保GMP被完整納入法規,主管機關強制執行GMP這點去解決,大家做到死也不可能有辦法把食品和藥品的安全給建立起來。

另外很麻煩的一點是,像GMP這種高度倚賴公權力的東西,一旦遇到效能不彰的政府,就會完全失去credibility。像是某大國政府,他們給的證照大概就不會有人敢信,因為政府幫忙偽造證照的情況太多了。以臺灣目前政府的效能,我想也很不樂觀。而現在很多市場上的狀況,例如健保造成幾乎沒有利潤的藥價,也是在提供廠商偷雞的誘因,配合沒有效能的公權力,自然就是食安、藥安問題,遍地開花了。

結束以前,我想額外強調一件事情。前面講的GMP,有那麼多要求,其實就是用政府的力量,為了民眾的健康,去增加廠商的營運成本。廠商不可能沒有利潤,所以最後這些成本,會反應到消費者身上。我們不可能要食品和藥品超級安全,嚴格執行GMP,卻又要廠商自己吸收為了照顧我們的健康,而增加的成本。臺灣因為健保的關係,長期習慣過於便宜的藥價和醫療價格,卻又要享受超高品質與效率的醫療,這本身就是很矛盾的事,一旦廠商或醫院開始入不敷出,就是提供他們造假的誘因,或著讓大家乾脆退出市場。

食品的狀況也很類似,你當然可以要求我們進口的檢驗標準世界最嚴,但你就要願意讓廠商把成本轉嫁到我們消費者身上。不知道大家有沒有聽過P&G這間公司?他們買原料的標準就是世界嚴格,什麼都要你付檢驗證書,所以要賣他們原料,就得自己額外花錢去做檢驗。可是他們出得價格也很好,且一旦原料用了合適,就不會輕易為了一點點價格的差別換供應商,所以還是會有廠商願意配合他們的條件,專門做他們的生意。

食品也是一樣,只要有利可圖,一定會有人願意進來做生意。但我們得考慮到自己的市場大小,還有願意付的價格,訂出合理的法規,而不是什麼都要世界最嚴,把歐盟美國法規上各自最嚴格的部分截取出來,拼湊成我們自己的法規,然後宣稱食、藥品安全書面達標,宇宙最強,但又不願出高價,導致實際上沒人做得了我們的生意,正正當當的廠商不願意進來,剩下的就大家來比走後門,這樣的政治勝利的食、藥安,其實也不過是夢一場罷了。

2015年5月14日 星期四

Parts per notation is not advisable when describing toxicity

這幾年來臺灣的食安問題層出不窮,甚至連藥品也出現了原料來源上的問題。我由於研究的關係,接觸了很多藥品相關的研發與製造法規,也因此接觸到了GMP (Good manufacturing practices)和GCP(Good clinical practices)等概念。在我看來,GMP正是現在食品和藥品管控危機的根源。食品GMP我雖然不熟,但在基本的概念上,和藥品的GMP是極為類似的。因此我打算分享一下我對GMP的了解,看看能不能稍微提供管控食品安全的一些思考面向。

不過在進入GMP之前,有幾個資訊正確性的問題還是需要處理一下。這部份loading就很重了,所以這篇文章會先處理這個部分,GMP等到下篇再說。

這個資訊正確性問題在媒體上還頗為氾濫,不過我在這裡不想講這些糾正不完的新聞,倒是打算從一篇在臉書上被轉載很多次的文章說起:

這篇文章把好幾件不同的事情扯在一起講,讓這個議題變得太過複雜,因此第四點之後,那些過度推論,以及已經被糾正過的水處理問題,我就不發表意見了,這裡只針對我熟悉的部分做解釋。而這可以粗分為幾個比較大的問題,以下我們一個一個來處理:


【五十嵐、、英國藍,到底誰毒誰不毒?】

首先讓我非常感冒的一點,是他的毒理學概念幾乎完全是錯的。關於毒理學的基本介紹,我以前在 ⟪Toxicity is a time-dependent dose-response relationship⟫ 這篇文章裡就介紹過了,有興趣的朋友可以點進去看看。這邊,就讓我們長話短說,難事化簡。

站在人類的立場來看,最簡單的說,一個毒物之所以有毒,是因為他對人體,會產生不良的作用。但毒理學裡頭一個基本的觀念是,每個物質,只要劑量夠高,就會對生物體造成毒性。因此即使如水一般無害的物質,只要喝太多,也是會出現水中毒的症狀。

而一個東西吃進去會不會有毒,基本上是建立在人體對這個東西有多敏感之上。像某些蛇毒,或是氰化物,因為作用機轉的關係,人體對他們非常敏感,所以只要很低的劑量,就足以殺死一個人。反之,我們可以說,人體的生理,對於水份就沒那麼敏感,所以可以吸收很大的量,還是不會有中毒的現象。

有了這個基本概念之後,我們應該就可以很清楚地知道,一個東西毒不毒,和他在茶葉或著便當裡驗出來有多少沒什麼直接的關係,而和人體對他的敏感度有關。假設一個便當驗出含有50公克的農藥A,但是人要吃下超過100公克的農藥A才會產生毒性反應,那吃了這個便當也不會怎樣。反之,另外一個便當若驗出0.002公克的農藥B,但人體只要吃0.00001公克就會死亡,那這0.002公克就很明顯太多。

在這樣的情況下,我們就可以得出一個概念:兩個不同毒物,驗出來的量,是沒辦法直接比較的。是以,該篇文章中:「跟英國藍比起來,英國藍洗洗睡。」的論述是不成立的,因為英國藍雖然含有高量的DDT,但光靠這個資訊,你是無法知道含有0.003ppm Fipronil的五十嵐,是有毒還沒毒,或著有多毒的。我們必須知道人體對Fipronil有多敏感,造成的毒性反應又是什麼,才有可能有辦法判斷。

此外,從超標的量來看,我們也無法判斷,到底DDT和Fipronil比起來,到底誰比較毒,誰的超標又比較嚴重。事實上,DDT以急性毒性(acute toxicity)來看,並不是一個非常毒的物質(LD50是113 mg/kg,也就是說要吃到這個量,才會有一半的實驗動物死亡),DDT的可怕之處在於它是環境賀爾蒙(xenoestrogens),會對很多動物的生殖系統造成影響,劑量高且長時間接觸,也可能對人類的生殖系系統造成影響,甚至影響胎兒發育,像是早產、流產、不孕等等。

反之,Fipronil的研究指出,這東西對某些無脊椎動物,例如某些昆蟲很毒。而在人身上,則可能有一點致癌性。

這樣完全不同的毒性反應,會讓這兩者完全無法比較。想想看,我們要怎麼比造成人類流產和可能在人身上致癌哪個比較毒?要怎麼比較很低劑量就會殺死昆蟲,和會造成老鼠生殖系統的傷害,哪個比較毒?這完全是不同層面的事情,放在不同context會有不同答案,根本不能這樣概略的比較。

不過如果我們分開來看,要知道每一個物質,吃下去特定的量,對人類會不會有毒,這倒是有辦法。一般來說,要判斷這件事情,我們會需要兩個數值,一個叫做NOAEL,另一個叫做ADI或TDI。這部份我講過很多次了,懶得再重寫,就把之前和朋友做的解釋貼上來,想要更詳細的了解,可以點 ⟪Toxicity is a time-dependent dose-response relationship⟫ 這篇文章,裡頭會有更仔細的解釋。

「No observed adverse effect level (NOAEL)是一個劑量,常常會用mg/kg表示,代表的是在這個量以下(含),實驗動物上看不到任何急性與慢性的毒性反應。用mg/kg表示,是因為要對體重做normalisation。譬如說這次五十嵐查到的Fipronil,他在大鼠上做出來的NOAEL是1.9 mg/kg,就表示對一隻1 kg的大鼠來說,他每天做多吃到1.9 mg的Fipronil,在實驗室裡看不到任何毒性反應。

在實驗動物身上找到的NOAEL要轉換到人身上,為了安全,通常會除上一個safty factor,一般來說從大鼠轉到人我們會抓100。這個值完全是由經驗來的,研究時間越短,safty factor會抓越大。譬如做兩年的實驗會除上safty factor 100,但做2個月可能就會除上1000。假設我們用超高標準去看待Fipronil的毒性,把Fipronil在人身上的NOAEL抓在0.0019 mg/kg好了(1.9乘上safty factor 0.001),這樣就是0.0019 ppm(百萬分之0.0019)。以一個60 kg的人來說,他每天可以吃0.114 mg(60 x 0.0019)。這個0.0019 mg/kg的量,又被稱做是acceptable daily intake (ADI),這才是用來判斷Fipronil吃進去會不會有毒的數值。」


【ppm到底是什麼?0.001 ppm到底是大還是小?】

接著讓我們來處理一下「0.001ppm微乎其微」這件事。

在那篇文章中,作者寫道:「去年七月以前國家標準是0.005ppm,去年七月修法以後才改成0.002ppm導致他超標,合理推斷超標的是庫存茶不然就是誤差(0.001ppm微乎其微)」這裡的推論,有一些明顯的問題。

首先,讓我們來定義一下ppm。ppm的全名,是parts per million,他是parts per notation的其中一員。以ppm為例,1 ppm的定義是「在每一百萬個單位中,含有一個單位」。這樣講很拗口,直接用例子解釋會比較簡單。譬如說,今天在一公斤的石頭中,含有百萬分之一公斤的黃金(mg/kg),或著一百萬公升的溶液中,含有一公升的乙醇(L/1M L),又或著在一百萬莫耳的分子中,有一莫耳的葡萄糖(1 mol/ 1M mol),甚至一百萬赫茲中的一赫茲(1 Hz/ 1M Hz,常用在nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy),這些都叫做ppm。

由上面的例子,我們可以知道,ppm是一個「比例」,而比例,是沒有單位的,因為你分子和分母的單位相同,相除之後,單位就消掉了。

這樣就會造成幾個問題。首先是只看ppm,我們無法知道本來的單位級距是什麼。0.003 ppm的Fipronil可以來自一公斤的茶葉,也可以來自一公克的茶葉,而不知道這件事情,會讓我們沒辦法判斷一個東西毒不毒。下面我再次引用我自己寫過的例子來解說:

「現在我們驗到茶葉含有0.003 ppm的Fipronil。為了簡化,我們就假設這裏是1公斤的茶葉,會含有0.003 mg的Fipronil。假如說一公斤的茶葉可以泡一杯五十嵐,那就是一杯五十嵐會含有0.003 mg的Fipronil。換句話說一個60公斤的人,喝到撐死,也不太可能超過0.114 mg的ADI,而且一公斤的茶葉泡一杯五十嵐是超嚴重的高估,幾十公克通常就濃到喝不下去了。

所以根據這樣算,五十嵐本身查出來的Fipronil量算是很安全。但是這沒辦法光從茶葉驗出有幾ppm的Fipronil直接判斷,你得做上面那些換算才行。假設今天茶葉是需要用100公斤去泡1杯五十嵐,那麼一杯五十嵐就會含有0.3 mg的Fipronil,這樣只要一杯就超標了。這就是為什麼0.001 ppm不見得是微乎其微。ppm是一個比例,不是一個絕對的大小。1的百萬分之1很小,但一百億的百萬分之一卻是很大的絕對值。所以用驗出來的ppm是多少去說一個東西毒不毒,根本是在胡扯,你一定要有ADI,然後進行一系列的換算,才可以判斷。」

從這個例子裡,我們可以知道,0.001 ppm,到底是不是微乎其微,會取決於你起始的絕對值。像那篇臉書文章中石門水庫的例子,雖然0.001 ppm是很小的比例,但在「有效庫容量2億123萬噸的石門水庫,0.001 ppm,就是202公斤的Fipronil」。

202公斤大不大?當然大啊,別說吃死你了,壓死你都可以呢。

而從這裡,就可以回答該篇文章關於實驗誤差的疑問。各位可以想像一下,我們現在要把一個叫做A的東西稀釋十倍。理論上,你是把1 μl的A,加入9 μl的水中,還是把100 μl的A,加入900 μl的水,意思是一樣的。

但假設我們今天在把1 μl的A,加入9 μl的水中的稀釋時,我們使用的工具,多沾到了一小滴的A。一小滴的A,我們假設大概是1 μl的量好了,那你就變成加了2 μl的A,到9 μl的水中,變成了2/11,而不是本來的1/10。以體積濃度來看,這是一個從0.10變成0.18,差了1.8倍的誤差。

可是如果你做的是100 μl的A,加入900 μl的水,然後你不小心多沾了五滴A,那就是105 μl的A,加入900 μl的水,變成105/1005,從體積濃度上來看,就是從0.100變成0.104的誤差,只差了1.04倍。

上面這個例子,是在告訴我們,決定實驗誤差影響大小的,是你的實驗誤差量,佔你實驗總量的比例。所以一般來說,當我們在實驗室做連續稀釋時,雖然理論上把1 μl加入9 μl的稀釋,和把100 μl加入900 μl的稀釋,是完全一樣的,都是稀釋成10%,但我們都會建議把體積放大一點,這樣誤差才不會太大。

而如前所述,ppm剛好就是一個比例的概念,它不是一個絕對值,也沒有單位。所以一個實驗的誤差值,佔實驗值的比例,會不會大到影響實驗結果,是沒辦法從ppm這個資訊去判斷的。如果套到前面那個例子,我們自己創造一個比例叫做parts per ten,ppt好了,那上面兩個例子,都是1個ppt,可是一個的誤差,會大幅影響到你的實驗結果,另一個則不會。是以,要知道0.001 ppm的差距,是否可能是由實驗誤差所造成,你得知道實驗得到的絕對數值,和誤差的絕對數值,才有辦法。

從某個角度上看,這也是我一直都非常反對使用parts per notation的原因。Parts per notation因為沒有單位,也無法從他的數值看出絕對值,因此若這些資訊不給你,你根本無從判斷他現在在講的是體積的ppm、容量的ppm、長度的ppm,還是莫耳數的ppm,也不知道我們現在講的是怎樣一個級距(scale)的概念,是mg/kg,μg/g,還是ng/mg?

這些資訊在每個特定學界,都有約定成俗的用法,所以如果你是巷子內的人,那當然不是問題,你看到人家寫ppm,就會知道大概是在講什麼級距的什麼單位。但隔壁條巷子的人,很可能就讀不懂你的ppm了,因為你的ppm,和我的ppm,很可能是完全不同的兩件事。

把不同單位的ppm弄混,會有什麼問題呢?我下面用把體積和質量弄混來當例子。體積要換算成重量,必須知道密度(密度等於質量除以體積),也就是說我們會在這邊多加入一個因子,把問題變得更複雜。

這通常不是什麼太大的問題,因為在生物體上,大部份的時候,我們都是在處理很稀薄的水溶液,而水的密度大概是1 kg/L,所以這時候體積(或容積)和質量是可以很直觀的轉換的。因為一公斤的水體積大概就是一公升,所以我們在表示ppm的時候,可以把1mg/kg當作是1mg/L,因而直接用1 ppm表示。但是1mg/L = 1 ppm在概念上是錯的,parts per notation必須要分子分母單位相同(dimensionless),才能夠成立。

若回去探究毒理學研究的最源頭,其實我們在做研究時,真正給藥測毒性的時候,常常用的是濃度單位,不管是莫耳濃度,還是體積濃度,他們的分子和分母,單位都不會一樣,也就是說,他們都不應該直接用parts per notation來表示

之所以會用濃度單位有幾個原因,第一個是大部份這些毒物或藥物,都是配成水溶液,在實驗上才會比較好操作。不論是直接加到cell culture中,或著給老鼠做靜脈注射,在操作和藥物動力學的計算上都都會簡單許多。

另一個學理上的原因,是因為我們真正在做毒理學測試的時候,藥物或毒物在生物體內的有效濃度(bioavailability),才是我們真正關注的。一個毒物,不管透過什麼路徑給藥,最後都會進入體循環,也就是血液系統中,這是一個水溶液的系統。而該毒物在這個水溶液系統裡面的濃度、酸鹼值和水溶性,會影響到他跑到不同組織裡的量(distribution)。在組織中若累積多了,就可能會對組織造成毒性,所以在研究毒理學的時候,都要把這些因素考慮進去。

一般而言,我們會把體循環當作是一個單一的空間(single-compartment model),來去做一些簡單的藥理學或毒理學計算,而這裡都是用濃度下去轉換的。也因此,實際上我們做出來的NOAEL,應該是一個濃度。不過我們可以很容易從濃度得到量(dose,通常單位是質量),所以只要做一個簡單的換算,就可以得到吃進去的總量,而量的概念比較直觀,也比較容易對體重做normalisation,所以NOAEL才會以mg/kg這樣的方式表示,也才有之後換成ppm的空間。

換言之,從嚴格的定義上,當一個東西進入到體循環裡面,會形成一個濃度,也就是該物質的量,去除上血液的總體積。然後這個濃度會影響到該物質在體內的分佈,也因此會影響特定組織中該物質的量有多少,量若高到會產生毒性反應,那這東西才會有毒。因此我們給的毒物雖然可以定量,可是這個物質在生物體內的濃度,才是真正影響這個物質毒裡特性的關鍵。

也因此,量的概念,只是一個非常概略的概算法。有的時候,我們可以透過控制某一物質的釋放速率,來改變它在血液內的濃度,讓同樣的量,達到不同的效果。而如果關鍵是濃度,那要考量的,就應該是多少量的某物質,進入到多大體積/容積內(總血液量)

所以當我們用mg/kg做normalisation的時候,其實我們是做了一個體重(body mass)和體積成正比的假設。

這個假設通常不會太離譜,所以我們可以這樣簡單的概算。同時,在不考慮釋放(liberation)的情況下,同樣的量吃下去,或著跑到血液中之後,產生的分佈體積( volume of distribution,吃下去的藥物總量,除以血液中的藥物濃度,可以看出藥物有多少跑到組織中)應該是一樣的,所以這樣的概算通常不會有太大的問題。

也因此,當我們在表示NOAEL,或著ADI的時候,可以直接用mg/kg來表示,也就能夠被換成ppm。加上我們都會除上safety factor,所以就算有一點誤差,理論上還是安全無虞。而食品中規定能夠驗出來的量,通常是除了safety factor之後,還要再低個幾十倍,所以我們可以大致的說,即使驗出超標的某物質,只要不具有生物累積效應,且有辦法快速代謝,基本上應該不會對健康有非常直接且快速的負面影響。

這樣一路推論下來,這裡沒差,那裡可以省略,或許各位會覺得,那使用ppm也沒什麼不可以。從某個角度上來看是這樣沒錯,不然就不會到現在,學術界很多人都還是用ppm來表示自己的研究。可是這裡沒差,那裡沒差,不斷簡略的結果,很可能就是在搞不清楚的情況下,最後做出有差的錯誤判斷,像是這篇文章引用的臉書文,就是這樣,概念上既模糊,又錯誤百出。這也是為什麼我一直很不喜歡用簡略的概念去說明事情:簡化是一種對已經理解道理的人,用來偷懶的方法,但直接解釋簡化的道理,卻很可能會造成不懂的人的誤解,於是基於不精確的前提下,做出離譜的推論。

最後,我這篇文章東扯一點,西拉一些的,有點雜亂,所以要來歸納一下幾個重點:

1) 毒物之間,多數情況下無法直接概略比較誰毒誰不毒;

2) ppm是一種比例,無法回推單位,也無法回推scale。ppm的分子和分母,必須是同個單位,mg/L不是一種ppm的表示法;

3) 描述毒性的時候,最好使用有單位的數值,會比ppm更清楚;

4) 我們無法光從一個產品(譬如茶葉),驗出特定量的毒物(例如Fipronil),得知他有多毒,或有沒有毒。

5) 超標不代表吃下去就有毒,這點是由NOAEL來決定的。人類身上的NOAEL通常是除上safety factor的概略值,所以並不精確,但通常頗安全。

這樣看起來,Fipronil超標一點點,擺在NOAEL和ADI的概念下,好像也沒什麼差,不太嚴重的樣子。但實際上這是一個非常嚴重的事情,因為這代表著整個GMP架構的崩壞,而這也將會是下一篇文章的重點。現在,我們只需要知道,看到某某東西驗出毒物超標時,從這東西有多毒去切入,是很難直接建立關聯性的,也就是說,現在多半的報導,都是用不精確的方式,在製造恐慌。而除去恐慌,才是能夠正確分析事情的第一步。

2015年5月1日 星期五

Fear the power when you are in a position of authority

在柯文哲在選市長的時候,我寫了一篇文章支持他。

現在回頭看,柯文哲仍舊很明顯是兩人之中比較理想的選擇,但他在選舉時就暴露出來的一些問題,也慢慢浮現。身為一個崇尚自由、多元、小政府的人,柯文哲最讓我感到警覺的一點,當然就是他的強人政治,與大政府的傾向。


包含先前的監聽爭議,和這一次柯文哲對於「用監視器抓違規停車」的一連串發言,在在顯示出柯文哲對於法治概念的缺乏。






法治概念的部分,除了已經有錢建榮法官提出解釋之外,大法官林子儀也曾釋憲:

林子儀提到:「此刻,我們必須停下來思考,究竟我們想要什麼樣的社會?想要以什麼為終極目的的國家?如果一個社會裡的成員,人人皆盡透明,沒有什麼動態可以逃脫於國家的監視之下,所有成員的資訊都鉅細靡遺地掌握在國家機器之中,並且可以輕易地透過某一則個人資訊追溯其全部行蹤與活動,這或許將是一個零犯罪的社會,而且很可能是一個非常有效率的政府,但人們也可能將過著充滿被監視恐懼的生活。治安與效率都是國家應該追求之重大公益,惟其終究必須停留在某個界限之後,不能無止境地一昧向前,犧牲其他一切。」

另外關於法治思想的部分,網友汞燈也寫了一篇文章,說明人治思考與法治思考的不同。

這幾位都是法學專業,學有專精的人士,解釋起法治概念,自然比我更到位,在這裡我就不班門弄府了。我這篇文章想說明的,是很多臺灣精英對於自己所處的相對位置缺乏概念,這樣一個普遍的情況。

這麼說好了,應該很多人都看過哈利波特。在哈利波特裡,我印象最深刻的人物,本來是妙麗,但到了最後一集,卻變成了鄧不利多。

在最後一集裡,哈利進到了鄧不利多的思緒裡面,瞭解了鄧不利多的生平,也知道鄧不利多之所以不斷拒絕魔法部長,是因為他深知權力是他的弱點。

這一段一直讓我感到印象深刻,因為我覺得這是一種對自己所處位置,有非常透徹認知的想法,也是一種讓人敬佩的自知之明。

我一直覺得,人生在世上,是不可能平等的。有的人,生下來就擁有非常不對等的優勢,也有人生下來就帶著幾乎難以擊倒的劣勢。

若我們先專注在優勢這點,這就好比有些人生出來就比較聰明,另一些人則生在千金之家。可能對很多人而言,資質聰穎而獲得成功令人敬佩,所以阿扁三級貧戶當總統的故事才會始終讓人津津樂道,而靠家世背景則會惹人嫌惡,好比連勝文在選舉中的慘敗。但對我來說,這些都叫做生下來就擁有的優勢。

這種生下來就有的優勢,就造就了不公平,因為有些人競爭力就會比較強,另一些人的競爭力則會比較弱。更複雜的是,這種天資和家境背景的影響,往往是錯綜複雜,難以一刀兩斷的。以我自己為例子,前陣子我爸的客戶,和他聊天時說到我在英國唸書的事情。他說能拿到獎學金,真的很不簡單,我爸聽了很得意,就跑來跟我說。

確實拿到獎學金是我付出很多努力的結果,但不可否認的,這也是因為我不用畢業就煩惱留學貸款的問題、煩惱要分擔家計,甚至養家活口的問題。我沒有什麼酗酒老爸、吸毒老媽。我受教育的過程雖然跌跌撞撞,但家裡也沒有什麼東西真正攔著我,讓我沒辦法做自己想做的事情。是以,就我出國唸書這件事而言,其實就是好幾個因素- 而且大多是運氣,集合而成的結果。

在這個脈絡之下,對我來說,一個人是靠家世獲得競爭力,還是靠天份,差別其實沒有那麼大。差別比較大的是,當你以你的競爭力,爬到社會上相對較好的位置時,你是怎麼做事的。而這點,我認為和你對於自己所處的位置,有著怎麼樣的認知,息息相關。

讓我這樣解釋吧。我以前寫過一篇文章,叫做【The true elite】。那篇文章,除了旨在批評連勝文之外,另外一個我想表達的重點,是「真正的elite,是一群對於自己所處的位置,有非常深刻的了解,知道自己比起其他人,有更多的競爭優勢,因此比較容易爬到社會上相對較好的位置的人。

以鄧不利多而言,他的競爭優勢是他的天縱英才,所以他有機會當到魔法部長。以連勝文而言,他的競爭優勢是他的家世背景,和臺灣曾被國民黨長期專制統治的歷史,所以他可以出來就選臺北市長,沒事幹就接捷運董事。

不管這個優勢是怎麼來的,他們因為擁有優勢,因此他們會比較容易拿到更有權力、更有影響力的位置。以政治而言,這些位置是立法委員、臺北市長,甚至總統;在哈利波特的世界裡,則是魔法部長,至於在商場上、職場上,則可能是公司的董事長、執行長,是社會中收入和地位都較高的醫師、律師。

而不可否認的,這世界上,的確有一些位置,會比其他位置,擁有更多權力,能夠影響更多人。以產業界來說,Bill Gates搞的基金會,就影響了無數人的生活,也讓熱帶開發中國家,許許多多受項瘧疾等傳染病所苦的人,有了許多希望。或著Steve Jobs,帶領著蘋果的團隊,用一個又一個令人醉心的產品,改變我們的生活,甚至影響我們文化的走向。

更明顯的當然是在政治領域,像是臺北市長,就是一個很典型的例子。

以柯文哲而言,如果不是他先有好的天資,不錯的家境,他大概不會有餘裕去重考,進入臺大。如果他沒有背景和先天優勢,他大概也很難建立世界級的ECMO團隊,成為出名的醫師,儘管得罪很多人,仍能在臺大雄踞一方。而倘若沒有他利用自己優勢建立起的第一流醫師聲望,他大概也不會成為公民力量的出口,最後順利選上臺北市長。

你大概可以想像,即使今天柯文哲不是醫師,他人生也多了更多不幸,讓他的人生旅途比現在還不順遂許多。他的天資,還有他的背景,還是會讓他對這些不幸,或著不幸運,多了很多抵抗力。像是他在臺大醫院被修理,然後登高一呼,出來選臺北市長,居然就真的當選了,就是一個很好的例子。

反之,如果今天是一個資質普通的人,出生在老爸家暴老媽植物人的家庭,他對逆境的抵抗力,就會弱上很多。

這樣我們就有了兩個需要考量的面向,一個是這些人,我們簡稱是菁英好了,他們在社會上,會比較容易爬到相對高的位置,也因此他們會對社會擁有更多的影響力。像是公司的董事長,對公司的整體方向和策略,做出決定之後,將會影響到整個公司的人。更明顯的當然就是政府首長,他們對於政策方向的想法,更是會依其位置,影響到整個市的市民,甚至整個國家的國民。

另一個面向,則是剛好這些有能力做決定影響他人的人,又是相對來說對於政策造成的負面影響,有比較強抵抗力的人。

這兩個面向加起來,就形成了一個頗為恐怖的現象:這些社會菁英,可以很輕易的藉由對制度與政策的制訂,讓優勢繼續不斷倒向他們,讓負面的效果由他人承擔。他們可以很輕易地有意為之,圖利自己或與自己交好的人,然後犧牲其他弱勢、對逆境抵抗力較弱的人的權益。臺灣為人詬病的政商關係,和很多讓人憤怒的不合理政策,大部份都是由此而來。

很多人可能會認為,這是這些菁英滿肚子壞水才會發生的情況。所以,我們只要選一個做事正正當當的好人上去,就可以解決這些問題了。然而,這世界上好心腸卻造成悲劇的例子,卻是多不勝數。舉例來說,當年林義雄要求立委席次減半,就造成了臺灣現在不但票票不等值,而且選區劃分很有問題的結果。我知道當年因為朝小野大,因此在通過修法時,國民兩黨的協商,很可能最後讓這個法案走了樣,也因此很多人主張,不應責怪林義雄。但追究責任歸屬,仍屬於次要重點,最重要的是,我們必須有所認知,很多事情,並不是說只要你立意良好,最後就會得到好結果。中間變數太多,也可能會有意想不到的副作用,且不論過程為何,最後結果出來的這些副作用,就是大家一起承擔,然後抵抗力比較弱的非菁英們,很可能就是會最先陣亡的一群。

就是因為會有這樣的情況,所以我們才要有許多法律,去限制這些菁英,坐到相對較高的位置、手握權力之後的作為,讓他們做起事情來沒那麼方便。

然而,這些法律也不見得是完美的保障。有時候,基於民氣可用,就會有像柯文哲這樣,提出要修法,讓他施政更容易的狀況。在這種時候,就有賴群眾對於限制有權力者的認知,來形成反抗力量。這點,就我這幾天臉書和電視節目聽到的評論看起來,臺灣人比我原本以為的要警戒很多,讓我非常開心。

不過這篇文章,主要說話的對象,還是那些所謂的精英,那些有可能做到較高位置,得到權力,進而影響他人生活和人權的人。我自己知道我部落格有些科學的東西寫得很硬,很多論述寫得很長,可能需要一定的教育水準,或著滿滿的熱情與毅力,才有辦法看得下去。而這三件事情,又是我認為要成為菁英,很重要的三個條件。所以我假設有在看我部落格的人,以後都是有機會爬到那個我所謂相對較高位置的人。這篇章的說話對象,就是你們這些人。

我想說的是,這些離位高權重只有一步之遙的人,或著已經站在那個位置上的人,你們得像鄧不利多一樣,對權力有所恐懼才行。你們要知道,自己的任何一個念頭,付諸實踐時候,都會影響到成千上萬的其他人。而這些其他人,因為資質不夠好、背景不夠好,或著其他任何形式的運氣不好,他們不會像你對於逆境有那高的抵抗力。甚至我可以說,站在國家機器面前,只要機器不是由你操控,再好的資質與家境背景,也都一毛不值。

所以你在做任何決定之時,都要警覺,自己是否濫用了權力、是否可能造成侵犯他人人權的後果。你得知道,那些不方便、看似阻力的法律、規定,是限制你濫權,幫助你不要不小心就傷害別人人權的助力。

而這才是我認為柯文哲最大的問題。

修法讓違規停車在違停熱點以攝影取締變得合法,不管有沒有道理,我都覺得是一個可以討論的問題。透過討論,也可以讓大家對人權和法治有更清楚的認識。

可是身為當權者,柯文哲卻沒有認為因為這樣我做事比較方便,公權力執法比較輕鬆,所以要為我修法的餘裕。你想怎麼做,以及這麼做的利弊得失並不重要,重要的是你有沒有對於手握權力這件事情有基本的恐懼。

換句話說,我會寧可看到柯文哲在他所謂「不見得是弊案的五大弊案」裡頭,因為隨時記得自己的權力要被限制,而沒辦法大快人心的修理廠商,也不希望看到他為了解決這些問題,而讓公權力過度擴張,去達成對市府與市民有利的結果。這是我對權力恐懼的態度,還有我對限縮政府權力的堅持,即使我再怎麼希望看到這些國民黨政府長期執政的遺毒被痛扁一頓,我都不希望當權的政治人物忘了手握權力的自己,可以多麼可怕,帶來多大的遺毒。換個角度想,現在這些棘手到不行的案子,不也就是當年政府毫無節制,對自己手上的權力可能帶來的禍害,毫無恐懼的結果嗎?

在柯文哲學會這點之前,他都不會是一個合格的有權力者。而我們能做的,就是更用力的監督他,逼得他要不就跟上時代,要不就被淘汰。