腦袋清楚不清楚？

不久前和朋友們聊到了"別在頭腦不清楚的時候做決定"這件事。

這個道理其實很簡單-錯誤的決策所必須付出的代價往往比不做決策還要大。這是很多entrepreneurs口中的老生常談，也是我們經常會在產業界聽到的故事：如果當頭的人做出了不好的決策，即使底下的人再拼再優秀，要賺錢還是很難;反之，若是當頭的人能夠做出好的決策，那麼大家要賺錢就容易多了。而人在頭腦不清楚的時候，是很難做出好決策的，所以我們要盡量避免這件事情，以降低我們做出爛決定的機率。

而在聽到這個道理之後，幾乎有接近一半的人會接著問：「那我們要怎麼知道什麼樣的時候自己的頭腦是不清楚的？」

乍看之下，這似乎是一個非常抽象的概念，到底頭腦不清楚是怎麼個不清楚法？我們又要怎麼明確的畫一條線讓自己知道如何去區分頭腦清楚與不清楚，並且能夠成功的將現在腦子的狀態給正確歸類呢？

像這樣的事情，如果要用做科學的態度先去定義怎樣是清楚的，怎樣不是，然後再制定檢驗標準，用SOP去分類，的確會是非常困難的一件事。但實際上，這件事情執行起來並沒有想像中那麼困難。這就好像聰明這件事，感覺很抽象，常常很難量化（高IQ是否等同於聰明一直是很有疑問的事情），但我們還是可以很容易的感覺出一個人是否聰明，特別是在有可以比較的時候，例如在一個班級裡，你和班上的學生相處久了，自然就會知道某某人比較聰明，某某人則比較笨。

所以在這邊，格主想要提供的是一些我自己和來自別人如何判斷自己今天腦袋狀況的經驗給大家參考，希望能對大家有些幫助。不過在開始之前，我們必須先釐清兩件事。

首先，我們必須弄清楚頭腦清楚時做的決策並不等於會成功的決策。很多時候，我們做的決定回頭去看，都會顯得愚蠢無比，但這並不代表當初做這決策時腦子就一定不是清楚的。一個決策的成敗與否，會受到非常多因素影響，有些甚至並非我們能夠控制或預期的，更何況我們在做重大而困難的決定時，往往是處於資訊不夠的情況下，在這樣的情況下做決策，本來就是帶有高度風險的。格主一位相熟的長輩是某上市公司的董事長，他曾跟我說，有一回他的公司面臨重大抉擇，大家討論出了兩個方案，相互僵持不下，無法判斷孰優孰劣，於是他的總經理把這樣的情況告訴他，請他做最後的裁決。這位長輩跟我說，其實他也不知道到底哪個會比較好，但他是董事長，只好由他來做決定，而他能做的也只有盡他所能的分析，做出他認為最好的判斷，我們對於做出在未來會是正確的決策的無力，由此可窺知一二。同時，Steve Jobs也說過："You can't connect the dots looking forward you can only connect them looking backwards"其實也是在說明"預測"真的是一件非常困難的事情，是以，用事後回過頭去看一個決定的愚蠢程度來回推，並不是判斷自己腦袋當初是否清楚的好方法。




但是回過頭來講，我們做決定的目的往往也不是要選出唯一一個最好的策略，或著做出那個唯一正確的決定。經營事業或人生並不像台灣的考試只有一個正確答案，也不是寫完了就結束了，而是可以適時調整的，且有很多決定，都是同樣feasible的，只是容易程度不同，或著方向不同而已。我們所要做的，是要concentrate on the most important thing，避開明顯錯誤的決定、選出兩個選項裡頭較好或較符合最終目標的那個並且避開distractors。而頭腦清楚，絕對有助於我們降低做出錯誤決策或偏離方向的機率。




第二件我們要了解的是『腦袋清不清楚是一個相對的概念』，是透過比較而來的。以前面那個聰明的例子來說，我們無法很精確的說出班上的某A比某B聰明20%，但我們絕對可以知道A比B聰明。而所有這種相對性的東西，都需要透過『比較』這個動作來獲得判斷的基準，像聰明這種東西，就是拿幾個不同的人來相比較，而類似"我今天睡比較不飽"這種概念，則是以自己每天的狀態來做比較，你先前一定得先體驗過睡得飽的狀況，才有可能知道自己今天"睡比較不飽"。同樣的道理放到腦袋清楚上也是一樣，你得先知道怎樣子是腦袋清楚的，才有可能知道自己今天的狀態很差，無法思考。而就這衍生出了接下來幾件要判斷自己腦袋是否清楚必須達成的重要概念。




第一個，你必須習慣思考這件事。你如果從不思考，做事情依賴直覺與本能，那你永遠也不可能知道自己當天的腦袋清不清楚。這就好像一個棒球投手只要不站上打擊區，就永遠也不會知道自己的打擊狀況好不好一樣。




這件事說來簡單，做起來卻並不容易，因為思考的範圍太廣了，譬如胡思亂想發揮imagination也是一種思考，但這樣的思考和我這邊說的腦袋清楚才能做的思考並不相同，那比較屬於generate insight所需要的思考方式。我所謂腦袋清楚才能做的思考，是指那種需要非常precise、非常focused的思考。而實際具體的作法，雖會因為每個人思考的方式不一樣，而稍微有所不同，不過養成『每天固定花一點時間思考』這個習慣，絕對是非常重要的第一步。




這個習慣可以怎麼養成呢？有個簡單的方法可以提供給大家，那就是每天在睡覺之前，花個半到一個小時，想想自己明天的行程規劃、有哪些事要做、要如何做以及順序如何，特別是在時間的掌握上，可以多花一點心思，盡量讓自己第二天的行程能以最有效率的方式走完。想完之後記得做點筆記，把結果寫在本子上，然後再上床睡覺。




在做這件事情的時候，切記要把重點放在你做這件事情想達成的目標、你要如何去做以達這個目標以及你選擇這麼做的理由這三件事情上面，這樣做可以讓你在思考時有一個很明確的方向可以遵循，這樣才能夠記錄自己思考的脈絡，將之寫在本子上。




接著，在第二天起床後，花個半個小時重新思考自己昨天想的行程，記得在想的時候先不要去翻自己的本子，把思緒整理一下，試著把一些細節再釐清一遍。等到確定自己能夠掌握自己的行程之後，才翻開本子檢查一下自己有沒有遺漏或著沒想清楚的部份，再出門開始自己忙碌的一天。




這個方法是格主跟另一位長輩學來的，長輩說，當你的事業做到一個程度，每天要處理的事情會非常多，很雜也很煩，所以每天晚上先整理第二天一整天的行程，是非常重要的。然後第二天早一點起，讓自己再一次搞清楚今天一整天要做的事情，知道事情要怎麼做，想達成什麼目標，之後就可以把精神全放在把事情做好上面，比較不用害怕偏離重點。




此外，這個方法還可以讓你及早對自己當天腦袋的狀態有個初步的了解。如果你在這天早上一直無法聚焦，沒有辦法搞清楚昨天想好的行程要怎麼走，在思考與分析時沒有辦法把昨天想出來的計畫具體的重現在腦袋中，你的狀況顯然就不是太好。這個時候，你昨天寫的本子就可以派上用場，你可以藉著本子來幫助自己搞清楚自己昨天的思路和安排好的行程，然後讓自己在這種情況之下還是可以相對有效率的工作。寫本子的另一個好處是可以對照。有時候我們或許會一時沒有辦法察覺自己腦袋的狀態不好，這時候就可以藉由你的紀錄來對照，如果你發現你今早想的思路和本子寫得比起來實在不周全太多，你就會知道自己今天早上腦袋不太能夠做用。



第二個，你得了解自己思考的習慣。




人的狀態有時在一天之中也會有很大的變化，格主有時早上狀態不太好，到下午來卻精神百倍，思考的效率奇佳，所以你也必須能夠時時了解自己當下的思考狀態，因為你永遠也不會知道什麼時候會碰上需要做決定的時刻，你只能準備好方法，在遇到的時候，能夠盡量精確一點的掌握自己頭腦的狀態。




而要做到這點，你就需要對自己的思考方式與習慣有所了解。每個人都會因為天份才情與後天訓練的不同，因而有不同思考上的強項與弱項，你得掌握這些點，才能夠對自己的腦子狀態做判斷。所以這是非常需要你為自己量身訂做方法的一個部分，格主在下面會提供我的做法，但這個做法很可能並不適合你，我只是想讓你們知道我是怎麼做的，讓各位了解我這麼做背後的理由，這樣各位在打造自己的檢驗方法時，就會比較有法可循。




格主自己習慣的做法是盡量用自己頭腦的弱點來當做判斷的標準，因為你思考上的強項常常都是你即使狀態很差，也可以很直覺做到的，如果用強項來當做判斷標準，會很容易出現其實頭腦狀態不好，但還是可以勉強讓這些自己擅長的部分work，可是一旦遇到你比較不擅長、需要專注思考分析的部份時，就會顯得無力的這種狀況。這時候你的思考能力其實是很弱的，但你卻容易因為依舊能夠做到自己擅長的部份而無法察覺，這樣就很容易會害你做出非常明顯就是有瑕疵的決定，所以我認為用強項來當檢驗標準並不洽當。另一方面，用弱項檢驗就容易多了，如果你連自己比較弱的部份都可以專注的思考，那你其他部分大概也不會有什麼問題，反之，如果你在處理自己不擅長的部份時一直無法專注，沒辦法順利完成，你的狀態就很可能是有問題的，在思考時就要特別留意自己今天在分析時是不是有些部分完全無法處理。




至於你要怎麼知道自己思考上的強項弱點？這就是我先前第一點說你得習慣每天思考可以幫上忙的事。習慣每天思考的話，你就會慢慢從中發現自己對於想怎麼樣的事情比較不在行，在思考時會有怎麼樣的毛病等等。




對格主來說，我頭腦的長處是理解力很好，能夠很快抓到概念然後加以整合。但我一直以來都有專注力上的毛病，所以當我狀態不好的時候，我思考時最常遇到的困難就是沒辦法focus，思緒會飄來飄去，然後當我看完資料或著和別人討論完，自己一個人要在腦中重現剛剛的對話重點，做summary，就會有困難。這些對我來說就是比較需要專注的部份，如果做不到，通常就代表我當天狀態很差。




因此，格主在遇到需要做決定的事情時，我一定會先讓自己理解當時的情況，然後把對我來說最重要的事情先給找出來。譬如說我要決定要不要出國留學以及要選什麼學校、去哪個國家，那我就會先把出國留學對我來說最重要的意義以及我最重要想達成的目標給找出來，然後由這個部分為中心出發，開始分析狀況，看看每一個可能的選項對於我覺得重要的事情能夠有多大的貢獻。如果我在分析的時候，發現自己的思緒會一直飄掉，跑到次要的、不重要的目標上，沒辦法把自己給拉回來，我就知道自己頭腦是處在頗差的狀態，通常也不可能分析出什麼好結果。




除此之外，格主還有幾個測試自己頭腦能不能work的辦法。由於我是個大路痴，對於要把地圖放在腦中這件事有很大的困難，所以我常常會在覺得自己好像頭腦不是很清楚的時候，把google map打開，隨便研究某個路線，然後把browser關掉，嘗試自己在腦中重建一次地圖。這對我來講是非常耗費腦力的事情，所以如果我的頭腦是處在不清楚的狀況，那我會遇到很大的困難。另外一個辦法是在腦中重現我的整個計畫與思路流程，當我頭腦狀況不好時，我的思考會變得斷斷續續的，一直無法專注的回想起來什麼是重要的，什麼不是，有時候甚至連剛剛為什麼會這樣想的理由都要很費力才能想得起來，也會變得無法把想法在腦中具體化。而這些過程會帶給我滿大的痛苦，是以當我在思考不擅長的事時，痛苦程度愈高，就代表我的狀態愈差。透過這些方式，我就可以很輕易的判斷出自己的腦子到底清不清處。




而當我認為我想清楚了，在做出最後決定之前，我還會做一個我稱之為「離開情境」的動作。這個動作是要你先放下你手邊與工作相關的任何事，去做一件你喜歡的事情。以格主來說，如果是在實驗室或辦公室，我會去泡茶，然後好好的享受一杯好茶。如果是在家裡，我會去洗澡，好好的洗個熱水澡讓自己放鬆一下。




離開情境有不少好處，其中最重要的一個是讓你跳脫既有的框架，等回來準備把決定真正定下去時，會比較能夠用客觀的角度去檢驗自己當初的思考過程，找到自己當初思考上的盲點。而當你發現你的盲點居然是偏離主題、沒有按照自己應該要有的思考脈絡思考下來，或是有不少地方出現相互矛盾，無法執行的狀況，那很顯然你剛剛在思考時，狀態也不是太好，只是你並沒有察覺罷了。




總而言之，測驗自己頭腦能不能work，其實就是在測試自己有沒有辦法把事情想清楚，有沒有辦法讓大腦在消耗極大能量的情況下繼續有條理的工作。嘗試把所有的分析在腦中具體化，變成可以執行的計畫，或著把所有條件整合起來，分析歸納，之後變成一個決定，其實都是一個會讓大腦很疲憊的過程，你要做的就是確定自己的大腦現在「可以」做這件事。




重點就是在「可以」這兩個字。你必須透過「可以做得到」這個過程，來去了解你什麼時候「沒辦法做到」，這就是讓你知道自己頭腦不清楚的最好辦法。所以我說你得養成思考的習慣，抓出自己思考的方式與脈絡，而當你知道現在沒辦法做到平常集中精神「可以」做到的事情時，你就會很清楚你自己的頭腦是處在一個「不可以」的狀態底下，應該去走一走、喝點東西，讓自己放鬆一下，等你的頭腦回到狀態之後再做決策。

Era of customisation and individual medicine

上一期的The Economist有幾篇special reports提到了由於solid print technology逐漸成熟，帶動了addictive manufacturing的發展，使得各種產品能夠更加客製化的被製作，也因此很可能在不久的將來帶來第三次的工業革命。

這種全新的3D printing技術，讓manufacturer可以一層一層的把materials給print成成品，讓複雜的design與highly tailored products能夠以較低的成本製造出來。傳統上，當我們要manufacture一個產品，我們得鑄模，然後才能利用生產線生產這樣產品。前一次的工業革命是由mass production帶來的，mass production意味著當manufacturer製造出一個模子，他們可以非常大量的生產該樣產品，並因此獲得競爭力。然而，由於模子是固定的，所以manufacturer無法完全按照客人的需求做調整，否則每一個客人都要先鑄一個模，然後再替他們生產少數幾個產品，會大幅增加成本，影響生產的效率。格主之前家裡要添購新椅，家母為了要買到符合心中期望的椅子，只好特別拜託工廠幫我們開模，然後替我們做六張客製化的椅子。結果每一張椅子的價錢都是別人的好幾倍，tailored product的cost之高由此可見。

然而，隨著3D printing technology的進步，加上software的威力，現在我們已經開始可以用3D printer來將designer為client量身打造的blueprint直接給print出來，大幅減低製造的成本。於是，高度customisation的工業年代，開始到來了。

關於這個solid print technology的其他優點，The Economist中有更詳細的介紹，甚至還提到了print human tissues的可能性，之前在TED紅極一時，由Wake Forest Institute for Regenerative Medicine的Anthony Atala教授帶來的【Printing a human kidney】演說，用的就是這樣的概念。如果各位想對這項技術能夠帶來的impact有更深入的了解，下面連結的幾篇文章肯定會對你有幫助：

【A third industrial revolution】

【Additive manufacturing：Solid print】

【Layer by layer：How 3D printers work】

Solid print這個技術本身確實相當有趣，不過最令格主興奮的，不是這個技術本身，而是他帶來的可能性。隨著社會進步，經濟發展蓬勃，人們的生活水平也愈來愈高。慢慢的，大量而規格統一的products再也不能滿足人們的需求。因此，要求customised的product，也逐步的成為一個聲音頗大的訴求。

這個訴求不只是在傳統工業的領域裡變成一個值得追尋的目標，在新藥開發與設計的研發過程中也是如此，而且customisation在new drug discovery的領域裡還有更深一層的意義。

首先，是pharmacologists逐漸開始認知到每個人對於同一個藥物的反應會有很大的不同。一個藥物進入人體，很可能會因為每個人先天genome的不同，metabolise該藥物的能力也不一樣，導致這個藥在該病人體內的ADME有相當不同的表現。對於很多藥物而言，如果我們能夠監控病人對這個藥物ADME能力的不同，將可以更客製化的替病人給藥，減低藥物的side effects，增加藥物的efficacy。

尤有甚者，customisation更從根本去改變了藥物研發的行為。Biomedicians在經過長時間與diseases奮戰之後，逐漸了解到一個疾病其實很可能有很多不同的成因，而一個藥物，有時其實只對某一個非常小的族群有很好的效果，對其他人則效果有限。在這樣的情況下，讓那些對該藥沒有良好反應的人去吃這個藥，忍受藥物帶來的side effects，其實是完全沒有道理的。

但是以前我們在設計藥物以及做臨床實驗時，並沒有針對同一疾病的不同族群來分門別類，而是把同一個疾病的病人通通放在一起，看看這個藥物能不能對所有患有這個疾病的病人產生足夠的efficacy。舉例來說，假設今天某間藥廠要開發一個治療type II diabetes mellitus （後面簡稱DMII）的藥，他們的做法會是在做完所有該做的基礎研究後，不論成因的將願意來的DMII patients給recruit到clinical trial中，測試這個藥物的safety和efficacy。

然而，像DMII這麼複雜的disease，很可能並非由單一一個原因造成的。此外，亦很有可能在不同的population中，造成DMII的key factor並不相同。假設今天一共有A、B、C三種genetic factors的dysfunction會造成DMII，其中，有70%的DMII是由A factor所造成的，20%是B，10%是C。

現在我們再假設今天這個藥廠在研究的時候，是以B為target，而他在做clinical trail時是randomly recruit所有的DMII patients，那麼，在他recruit的population中，由A factor造成DMII的cases理論上也會最多。在這種情況下，這個藥很可能會無法通過clinical trial。但這並不代表該藥是沒有效果的，而是我們的clinical research design出了問題，如果我們改而只recruit由B的dysfunction造成DMII的patients來做clinical trial，很可能最後這個藥就會能夠上市。這些由B造成DMII的病人，性命當然和其他病人一樣珍貴，所以我們當然沒有理由放棄他們。

而現在，由於translational medicine（也有些人叫做experimental medicine，這是舊名稱了）的進步，我們開始可以非常有計劃性的在animal或cell model中找尋想要當做drug target的molecule，然後針對這個target做藥，並進行biomarker與surrogate end point的研究，然後找疾病是因為這個target出現問題而產生的病人做clinical trial。正如同前面所說的，一個disease往往有好多好多不同的targets可以treat，而這些targets在不同patients中，扮演的角色可能也略微不同，所以我們可以簡單的依哪個target是造成該病人得到這個disease的key factor來分類，將病人categorise成不同的subpopulations，盡量tailor他們的therapy，讓這些病人可以擁有最好的therapeutic index，這個，就是所謂的individual medicine，和前面提到利用3D printing來替客人customise他們想要的product意義非常相近。

除此之外，individual medicine可以讓clinical trial的size變小，recruit的target patients變得更specific，也有機會加速clinical trila的進行速度與成功率，並讓Big Pharma在比較早期的clinical research中就能夠判斷出哪些藥是不可能成功的（例如Phase I時的proof of mechanism和Phase II時的proof of concept studies），所以這樣的customisation，慢慢就被寄予厚望，希望能夠成為innovative pharmaceutical industry新藥上市瓶頸的救星。

如果這個現象變得更為普及，很可能以後像statin這樣，一個class的藥治療某一特定疾病的所有病人的現象將不復見。取而代之的是更specific、market更小但是更有效的各種individual medicines，由於他們的成本比較低，上市速度也比較快，所以可以彌補他們市場較小的缺點。可以預期的，new drug turn over的速度大概也會增加，對病人而言也是好事。另外一種可能性則是像Novartis那樣，先由非常specific的individual medicine下手，針對疾病的某個subpopulation進行clinical trial，先讓藥物上市，然後再做大型的clinical trial，看看能不能把藥物的使用範圍擴大到該疾病其他的subpopulations中。

這樣的customisation，在各種不同的indusrties中都已經是進行式了，如果能夠在這當中找到你可以貢獻自己的地方，也許你就會是另一個受惠於industrial revolution的Henry Ford也不一定呢！ 

Err on the side of conservative

這些日子在bioscience的field裡面打滾了很久，發現了一個有趣的現象。

很多人，包括以前的我，都覺得scientific research和innovation是非常類似的事情，好像scientific research做得好，innovation就會出來一樣。但，至少在台灣，事情並不是這個樣子的。Scientific research的確有可能帶來innovation，但他並不是真的以這件事情為目標，因為他和innovation有著本質上的不同。

Innovation，顧名思義，必須要創造新的、更好的東西。這個東西，可以是tangible的product，也可以是intangible的concept。這個新東西，如果significance愈大，impact愈深遠，那麼這個innovation就愈有價值。他可以來自全新的scientific breakthrough，也可以來自把舊東西或看似不相關的東西以特別的方式組合起來。而他帶來的影響，通常是實質的，可以解決某些存在已久卻懸而未決的問題，或能夠處理隨著時代進步而新出現的問題。所以，innovation是非常需要看到好問題的能力的。

然而，scientific research卻不見得是以創造新的東西為目標。他比較像是一個方法，讓你知道如何能夠用systematic approach來驗證你的想法是不是錯了。他可以讓你了解看到的現象，或解釋現象間是如何關連的，是屬於direct correlation，indirect influence或著具有causal relationship。Scientific research注重mechanism，做的東西最後不一定要很有用（但可以很有用），也不一定會有很大的impact（但當然也絕對可以擁有很大的impact）。

所以scientific research可以帶來innovation，因為他可以驗證一個想法是否可行，可以提供資訊與線索，也可能提供一些新的技術與方向，成為日後創新的基礎。加上scientific research和innovation都非常重視timely，第一個做出來的人通拿的現象非常明顯，所以總是站在cutting-edge的scientific research確實非常適合用來當做innovation的基礎。

可是scientific research不見得需要好問題的特性，讓他不必然能夠帶來innovation。一個非常solid的scientific paper可以只是在浩瀚的知識之海中加上一小塊，增加我們database中的data，卻無法貢獻給innovation。舉例子來說，我們可以靠耐心慢慢的把一個protein的structure給解出來，或著把某個species的genome sequence給定序出來。這些都是非常有價值的scientific research，有的甚至可以上Nature或Science這種leading journal，但他們是用已經相對成熟的方法，去做一個可以大約預知成果的研究，和innovation差距頗大，有時候可能也沒那麼intriguing，但依舊是非常重要的科學研究。是以，scientific research雖然可以當做innovation的源頭，但不見得每個scientific research都和innovation有關。

在我們所處的社會，對於innovation有興趣的人遠比對scientific research有興趣的多。而有很多其實想要當innovator的人，因為scientific research有可能帶來innovation這個事實，一頭栽進了academic society，最後卻未必能夠做到自己覺得真正是innovative的研究，因而鬱鬱寡歡。另外則有一些是很堅持要做innovation，所以盡挑些有趣的，有潛力的東西來做，可是他們卻忽略了scientific research的嚴謹，導致自己的research不夠solid，最後雖然是在學術界走了一遭，受了一堆training，卻沒能把scientific research最寶貴的東西帶走，實在非常可惜。

在我看來scientific research是必須非常嚴謹且保守的。你可以非常大膽的設立你的hypothesis，但你的研究過程卻必須非常非常solid，所以我才會說scientific research是一個方法，一個過程。他注重的應該是這個過程紮實與systematic的程度，而不見得是最後的results。

這是在我眼中scientific research和innovation最不同的一點。Innovation最終畢竟是需要通過市場考驗，你做出來的東西到底夠不夠innovative，夠不夠intriguing，很快可以藉由市場競爭去得到結果，因為你會擁有一個最後的產物。同時，innovation是一個比較勝者為王的概念，不管你的過程多麼漏洞百出，你的理論和事實相距多遠，只要最終你的產品可以work，也能被市場接受，你的innovation就算成功。像有些在市場上的藥，最終都被證實他們有效的原因和當初以為的並不完全一樣，但這些藥因為確實有效，所以還是很好的innovative products。我們雖然希望可以利用scientific research的嚴謹與系統性來讓innovation更有效率，但我們在乎這個過程到底是不是那麼valid的程度其實遠低於在乎能夠產生出可以用的products、services或processes的程度。

但scientific research卻不是這樣。Scientific research是非常重視過程的，你的paper最終一定會被大家好好檢驗，所以過程是否夠solid是很重要的。即使你的hypothesis再怎麼驚世駭俗，你能從data中得到再多令你感到非常exciting的clues，你在下結論時，都只能很保守的根據你能確定的部份做闡述。譬如說你做了一個【A treatment會藉由啟動B過程去導致C現象】的hypothesis，你給了A treatment，然後看到B被activated，而C真的產生了，這個時候你只能說你的experiments support A treatment會產生C這件事情，但是不是through B過程，還是未知數，因為你沒有做實驗告訴我們C的產生，真的就是由B去引起。也很有可能A雖然真的會activate B，但B的activation和C的產生完全無關，C的產生其實是由另一個由A啟動的X過程所造成的結果。

接著，假設現有的literature中，告訴我們A treatment其實是會activate B、X、Y三個processes，而你排除掉了X和Y與C現象的關聯，例如你用會啟動X和Y但不會啟動B的K treatment去treat，但卻沒看到C，然後你又把其他你認為有可能造成C的可能性給一一排除，這個時候你就可以說，你的研究support 【A treatment會藉由啟動B過程去導致C現象】這個hypothesis。所以在做scientific research的時候，你必須想得廣一點，盡量把其他的可能性都排除掉，你的研究才會夠solid。

反之，如果你做的是innovation，就不見需要管這些。你只要知道treat A真的會產生C，然後你就可以把C拿去用，如果C又有impact又可以賣錢，搞不好你就是下一個Steve Jobs了。

當然，在做innovation的時候，過程愈solid，你對mechanism愈了解，你最後成功的可能性也會高一點，現在很流行的rational drug design其實就是這樣的過程。甚至有很多Big Pharma會在new drug上市之後，會繼續做關於這個drug的research，繼續collect data，其中一個目的就是讓自己更能夠掌握該藥的mechanism，從中吸取經驗，讓自己之後的innovation可以走得更rational。不過我們不要忘記了timely的重要性，你得先有產品，才可能存活，然後把innovation做得更好，所以innovation是可以在必要的時刻對過程的嚴謹度讓步的，因此，在一個innovative的環境，大膽的假設和大膽的結論應該要被鼓勵，而過程，即使在最糟最糟的情況下，都還可以完全倚靠trial and error而非rational的方式去得到結果。

也就是說，如果你是一個innovator，我會鼓勵你大膽一點，optimistic一些的往前衝。但如果你是一個researcher，那我就會覺得在下結論時盡量保守，寧可err on the side of conservatism也不要為了得到看起來很influential的結論而妄下斷言，養成有多少證據就說多少話的習慣會是更重要的事。

我看起來大概一點也不像一個保守的人，事實上我也不是。所以當我對身邊的人說出我這番對scientific research的看法時，不少人都顯得頗為驚訝。不過換個角度想，連我這麼膽大妄為、不守成歸又這麼optimistic的人，都會在下scientific research的結論時這麼小心，不就更證明了這是一件非常重要的事情嗎？

Definig drug discvery and development

最近格主看了幾本不錯、關於pharmaceutical industry的書，不少是economists寫的，看完之後有些以前模模糊糊的概念，開始有了比較清楚的輪廓。不過卻也發現了一個非常共通、對於drug discovery和development的誤解。

這個誤解是，很多書的作者都直接把drug discovery當做是preclinical research，而drug development則看成是clinical trial，也就是說，他們認為preclinical-clinical activities的分別就是drug discovery-development的分別。

Absolutely nonsense！

對於pharmaceutical industry的人來說，在一個可能成為藥的chemical, biological或是其他什麼亂七八糟的東西拿去給人吃之前，通通都叫做”compound”，在給人吃之後，才叫做”drug”。這有一個專有名詞，叫做First-in-Human（FIH）study，一個compound得要通過一堆regulations，通過審查並被approved可以進行FIH study之後，才會被叫做drug。

而drug discovery，顧名思義，就是在找drug的過程。也就是說，不論你是用high-throughput screening, genetic engineering或其他任何方法去找可能成為新藥的東西，只要你在做的東西還沒被進行到FIH study這個步驟，你在做的process就是叫做drug discovery。

而在定義上，所有利用human這個ultimate model organism進行的research，都會被當做是clinical research或clinical trial，所以drug discovery的確全部都是preclinical的過程。

但反過來說preclinical activities就是drug discovery那可就大錯特錯了。

Drug development指得是當我們找到一個可能可以當做新藥的specific compound，接下來所有讓它變得更有可能成功通過clinical trial上市的過程。當pharmaceutical firm裡的drug discovery group找到一個他們覺得很有潛力可以成為新藥的compound，而且也成功的optimise這個compound，讓它可以準備進行clinical trial，drug discovery這個process就差不多走到終點了。這時候這個compound就會被註冊成為New Chemical Entity（NCE）或New Biological Entity（NBE，這個詞比較新，我不確定現在對於即將要被developed的biologicals有沒有generally accepted的名稱）。

因此，NCE可以同時被視為drug discovery的終點與drug development的起點。而一個NCE要成為Investigational New Drug（IND），也就是要被register成為可以進行FIH study的東西前，必須先進行一系列的preclinical studies，對於NCE的toxicology; 可能的dosing range和pharmacology等等都要有進一步的認識。同時，我們還得對這個NEC的physicochemical properties有更多的了解，收集更多data等等。這些都屬於preclinical development的一部分。等這些部分的data都收集完成也被regulatory agency approved之後，才可以將NCE註冊成IND，然後進行clinical drug development，也就是我們熟悉的clinical trail。

所以preclinical activities並不完全等同於drug discovery，它還包含了一部分的drug development process。而clinical trial毫無疑問的完全是在做drug development，但是drug development並不是只有clinical activities而已。

這個觀念之所以重要是因為，大家都知道做clinical trial需要licence，所以很多人都認為做biotech的人，特別是那些沒有licence的life science/biomed學生（也就是老美或老英口中的non-medics）， 只能做drug discovery，做drug development是沒有機會的。

但這個觀念絕對是錯的。即使不提non-medics在clinical trial時，除了不能親自從human objects身上取biopsy之外，在samples被medics取下來之後，還是可以做很多非常有用的assays; non-medics都還是可以在整個drug development process，特別是early stage drug development process中做出非常有用的貢獻。尤其是因為pharmacology在early stage drug development中扮演了很重要的角色，而pharmacology完完全全是biology的一個分支，所以non-medics可以提供的perspectives其實是很有用的。而最近大行其道，也被視為pharmaceutical innovation未來王道的translational medicine（TM），很大一部分就是在做drug development，台灣一堆學校瘋狂開課，教了一堆clinical trial的process和design，很多人肯定和格主當初一樣完全搞不懂TM在幹麼，上了老半天看起來就像是在學”no licence; no chance”這個殘酷的事實。

這樣的狀況下有心想要走biotech或TM，又不想做那麼academic research的life science students肯定會覺得非常frustrating，甚至和格主一樣，一度考慮是不是要去拿外國念個medical school或pharmacy school，弄張licence來玩玩。我不會說這是一條冤枉路，但事實是，即使life science students沒有licence，在TM和drug development中還是可以做出非常有競爭力、甚至是只有我們才能夠做出來的contributions。格主希望這篇文章能夠讓有心想走TM又有運氣路過這個blog的life science students對這條路能更determined一點，各位在這條路上絕對是有機會的。至於機會到底在哪邊，TM又到底在研究些什麼，以後有機會格主會再談談自己的看法。

There is no such thing as "perfectly safe drugs"

稍微對clinical trial有點認識的人應該都知道，這個trial的phase I主要的目的是在測試investigational new drugs (INDs) 的safety。

但不知道大家有沒有想過，世界各國審核新藥上市的機構如FDA，是如何定義一個INDs是否展現出足夠的safety，因此能夠通過phase I trial而進入phase II trial？

在能夠回答這個問題之前，格主想要先在這邊更仔細的說明phase I『真正的』purpose。至少站在格主自己的角度，test for safety這個purpose雖然不能說錯，但至少是相當不精確的。

首先，站在medicinal chemists的立場，他們會引用toxicology之父Paracelsus的話告訴你：”everything is a poison, nothing is a poison. It is the dose that makes the poison.”

也就是說，這世界上所有東西只要dose不對，都是有毒的。水是生命能夠存在的重要因素，甚至可以說是生命之母，但喝了過多的水也會因為electrolytes imbalance導致water intoxication，甚至會造成死亡。所以，如果phase I的purpose是要求INDs一定不能有toxicity，那這世界上就不會有任何新藥能夠上市了。

再者，如果各位對藥物作用的mechanism有所了解，就會發現很多藥物之所以有效，正是因為他們具有toxicity。以治療cancer的藥物為例，他們就是cell poison，具有非常強的toxicity，只不過他們具有的是selective toxicity，高度的selectivity讓這些藥物可以殺死cancer cells，但讓大多數的normal cells活下來。同理，很多antibiotics和antivirus之所以有效，就是因為他們對於pathogens是很強的poison，不過對人類的毒性就很低，所以可以成功的殺死pathogens而讓人類保持健康。

所以問題從來不在一個藥物到底有沒有毒，而在這個藥物的toxicity是否能夠或應該被容忍。因此，對於clinical scientists來說，phase I的真正目的在於測試：”the pharmacology of a drug can be safely expressed in humans under reasonable dose.“也就是說，clinical scientists想要在phase I做的事是想看看當初他們認為這個INDs應該要展現出來的pharmacology能不能夠真的在人類身上被看到。

Pharmacology基本上就是研究drug on body (pharmacodynamics) 和body on drug (pharmacokinetics) interactions的research，body on drug看的是一個藥物進入人體內之後，是如何被人體吸收 (absorption) 、如何在體內分布 (distribution) 、如何被代謝 (metabolism) 以及如何被排泄 (excretion) 的。而drug on body則是研究藥物在人體內作用mechanism的研究。這類研究一開始都是在cell culture或animal model上做出來的，而phase I則是要把這些在cell和animal model上做出來的研究在人類身上做一個驗證，所以phase I study又被稱作是proof of mechanism study (POM) 。

要做到POM，一個很重要的條件是得找到一個適合用在人類身上的dose。如果沒有辦法找到適合的dose，那麼一個其實應該要上市的INDs很可能會因為給的dose太低而無法展現出其應有的pharmacodynamics (PD) ，導致這個INDs白白被捨棄。反之，如果一個藥的PD確實能夠由動物實驗上被translate到人類身上，但卻必須在一個極高、高到會造成強烈toxicity的dose下才能被觀察到，那麼這個藥其實就不應該上市。是以，translational scientists在進行phase I study時，除了利用在動物實驗上得到的資訊推測可能的dose之外，還會做一個dose escalation study，找出合理的dosing range，然後看看在這樣的range裡頭，IND的pharmacology能不能被safely expressed。

好了，到這邊我們對於dose對toxicity或著safety的影響應該已經有了一定的了解，不過問題又繞回到了safety上。到底怎樣才能算是safely expressed呢？

這其實是一個somewhat arbitrary issue，在面對不同的diseases時，我們對於safety的要求與定義都會有所不同，所以最終決定一個IND夠不夠safe到能夠通過phase I的關鍵還是在regulatory agency（e.g. FDA）的規定。不過這個arbitrary issue還是有其背後的邏輯，格主雖然無法帶大家仔細檢視每個regulations的規定，但還是可以在這邊用一個disease當做例子說明regulatory authority決定safety的邏輯。

以type II diabetes為例，由於diabetes是一個chronic disease，所以所有的antidiabetic drugs都是必須長期服用的藥物。因此，一個antidiabetic IND在做phase I trial時，檢驗該IND是否會造成chronic toxicity或著其他chronic harmful effects就變得非常重要（反之，治療急性症狀譬如AMI的INDs就不會要求chronic toxicity的研究，因為他們是治療acute diseases，不會長期服用）。

同時，由於diabetes最主要的complication是marco&microvascular complications，所以antidiabetic INDs在經歷phase I trial時就會特別針對其對於cardiovascular system的影響做研究，而對於這部份的safety要求也特別嚴格，至少必須達到”have neutral effect on cardiovascular risk”才有可能被認為是具有足夠的safety。一般來說，檢驗cardiovascular risk的最好方法是outcome study，因此，儘管這樣的cardiovascular outcome study必須耗費相當多的時間來做research，通常regulatory agency完全不會在這點上讓步。

類似的情形也發生在hypoglycaemia上。一般而言我們認為diabetes的complications和insulin resistance以及過高的血糖有關 (hyperglycaemia) 。由於我們目前還不能治癒diabetes，所以能夠控制飆升的血糖就變成antidiabetic INDs一個很重要的治療目標。問題是抑制hyperglycaemia過了頭，很可能會造成另外一個life-threatening condition：hypoglycaemia。因此，regulatory agency也會要求INDs要能夠demonstrate “low possibility to induce severe hypoglycaemia”。

不過從字面上我們就可以很明顯的看出來，regulatory agency對於 cardiovascular risk和 hypoglycaemia的safety要求是有所不同的。Cardiovascular risk的規定比較嚴格，必須至少是neutral effect，而hypoglycaemia則是low possibility就可以了。這樣的例子很明顯就可以看出regulatory agency定義safety的邏輯。在diabetes這個disease裡頭，cardiovascular diseases很常是最終造成death的原因，因此一個治療diabetes的藥物如果會增加cardiovascular risk，那即使他對血糖的控制再好，也不能算是safe。而hypoglycaemia則是很直觀可能會產生的side effect之一，而且有一定的機率會造成death，所以也必須被嚴格規範，但由於嚴重程度不如cardiovascular diseases，所以在規定上也不如cardiovascular diseases那麼嚴格。

在這樣的邏輯之下，如果一個antidiabetic IND會造成病人性慾攀升，這樣的side effect就不會是regulatory agency關注的焦點，因為不會造成病人的生命威脅。但是如果造成病人性慾攀升的同時也會造成病人過度興奮，導致病人cardiovascular risk稍微增加，那病人性慾攀升這個side effect就會是必須在phase I trial中被demonstrated的項目，不過要求會顯得寬鬆許多。

講了這麼多，格主主要想要表達的是這世界上根本沒有完全safe的drug。這些都是trade-off的結果，讓病人忍受一些可能的risk和side effects，以便對付相對來說較嚴重的疾病。這些regulatory agency要求的，並不是一個IND必須perfectly safe，而是要確定IND的toxicity/harmful effects是tolerable in a particular situation with a particular mechanism，而這裡的tolerable指得通常是irreversible的side effects，像是death。至於一個東西到底是不是足夠安全到能夠被食用，格主認為這就比較屬於個人承擔風險意願的問題，有些人認為即使是吃下去會想吐，都不是可以接受的side effect，有些人則認為即使吃下去10後年可能會有10倍機率得到cancer，為了滿足口腹之慾，那也是值得付出的代價。這都是屬於個人選擇的部份，不是science或regulatory agency能夠幫助各位解答的。做science或當regulatory agency的人能做的，就是提供足夠的資訊，告訴大家我們的判斷是如何做出來的，至於接不接受我們的判斷，以及個人是否要服用某個藥品，就不是我們能夠控制的事情了。

兜兜轉轉求進步

這是個網路發達的年代，不管什麼樣的資訊，幾乎都可以在網路上找到。

是以這個年代出現的問題，不再是有沒有辦法找到info.，而是有沒有辦法找到正確或有效的info.。

隨著越來越多人受過大學甚至postgrad教育，很多網友開始懂得在網路上cite paper，找那些publish在scientific journal上的research articles來為自己的看法背書。

理論上，任何一篇刊載於top journal上的paper，都應該有一定的可信度，畢竟這是經過editor和reviewers檢驗過後，才能刊出來的文章。

不過，這些paper所claim的東西，真的有這麼valid嗎？

最近在Nature上面就有好幾篇文章在討論這個問題，像是這篇：

【Reliability of ‘new drug target’ claims called into question】

和這篇：

【Believe it or not: how much can we rely on published data on potential drug targets?】

就是在討論這類在lab裡做出來的data，最後不能在biotech或big pharma被reproduce出來的問題。

在drug target validation的部份，造成irreproducibility或inconclusive的原因很多，討論起來也比較複雜，我在這裡就先跳過，以後有機會再解釋，有興趣的朋友可以自己研究一下上面兩篇文章，裡頭的分析已經算是相當精闢了。在這邊，我想要用一個比較簡單、大家也可能比較曾耳聞過的例子來做個說明。

如果各位有在留意一些外電的新聞，應該會記得2005年的時候，前Harvard校長Lawrence Summers在美國社會引起了一番極大的爭議。在一場conference上，Summers提到了他當時正嘗試work out的一個research，提到了幾個可能可以解釋higher proportion of men in high-end science and engineering positions這個現象的hypotheses。

這個本來應該很有趣的lunch-time talk後來因為Summers在做conclusion時的這段話，引發了極大的爭議，也間接導致了Summers後來的下台。Summers當時說：

『So my best guess, to provoke you, of what's behind all of this is that the largest phenomenon, by far, is the general clash between people's legitimate family desires and employers' current desire for high power and high intensity, that in the special case of science and engineering, there are issues of intrinsic aptitude, and particularly of the variability of aptitude, and that those considerations are reinforced by what are in fact lesser factors involving socialization and continuing discrimination. I would like nothing better than to be proved wrong, because I would like nothing better than for these problems to be addressable simply by everybody understanding what they are, and working very hard to address them』

這段後直接挑動到男女之間天份（intrinsic aptitude）不同敏感神經的文字，令Summers飽受批評，他也不斷出來道歉，但最終還是保不住他的Harvard校長職位。

我無意在這裡評論Summers講這段話是否恰當，只想就事論事的看看他的hypothesis。

Summers當時建立這個男女intrinsic aptitude不同假說的理由是他認為男性在science和engineering的能力上，variation比女性高上不少。Variation高的結果，會導致男性在統計上的分佈比較廣、比較分散，不如女性的那麼集中，所以你可以想像男生的常態分布圖是比較寬、比較扁平的，而女生的常態分布圖則比較高、比較集中且比較往平均靠近。白話點講，就是男生在science和engineering的能力分布光譜上，分布在能力特別出色和能力特別差的那一端都比女生來得多。

在這樣的前體底下，如果我們把焦點放到所謂的high-end science and engineering positions，能夠拿到這些positions的人應該多是在能力光譜上分布在特別出色那一端的人，所以我們看到的結果就會是這些positions被男生佔據比較多的情形。

Summers的假說錯了嗎？

普通人在2009年的時候曾cite過一篇Science上的文章替Summers平反，該篇文章指出男生在數學成績的分佈上和女生基本上沒有分別，但是男生的variation較大，也就是說，男生的分數分佈比較廣、比較散。於是普通人說：『有比較多的聰明男孩，也有比較多的笨男孩，但是平均下來男女沒有區別。』

我並不完全認同普通人的說法，也不認為這一篇文章可以直接幫Summers平反，甚至證明他的hypothesis是對的。數學成績的分佈可不可以直接等同於人的聰明程度絕對是個相當controversial的issue，同時，science&engineering的科目分布很廣，要直接把數學能力好等同於可以在science&engineering的領域表現傑出，那是太過武斷的說法。

但在另一方面，這篇文章確實可以當做間接支持Summers的hypothesis的證據，畢竟這個現象和他的hypothesis所預測的某些現象顯然相當吻合。

可是這個研究到了2011年時，就受到了嚴重的挑戰。根據科學人雜誌的報導，一篇刊在American Mathematical Society，由Jonathan Kane和Janet Mertz所做的研究報告（包含了86個國家）指出，他們並沒有發現男生和女生的成績分布在variation上有所不同，同時，如果我們把男生的variation和女生的variation用比例去表示（也就是相除），所得到的數值在不同國家間的差異很大（0.9~1.52）。所以他們claim：

『we show here that greater male variability and gender gap in mathematics performance, when present, are both largely artifacts of a complex variety of sociocultural factors rather than intrinsic differences, co-educational schooling, or specific religious following per se. 

Importantly, we document that mathematics per- formance for both boys and girls exhibits a strong positive correlation with some measures of gender equity, especially participation rates and salaries of women in the paid labor force relative to men.』

也就是說，兜兜轉轉之後，Jonathan Kane和Janet Mertz用他們的research狠狠的甩了Summers的hypothesis一巴掌。

但Summers真的輸了嗎？

事情可沒這麼簡單。

即使不從研究方法上去挑戰這篇研究報告，其結果也還是有很多值得探討的地方。Jonathan Kane和Janet Mertz雖然提供了很強力的間接證據支持男女的數學能力和該國的男女平等程度以及其他的一些社會或文化因素有很強的相關性，甚至很可能大過所謂的intrinsic aptitude，但這不代表intrinsic aptitude的影響力就不存在。很可能intrinsic aptitude還是一個很重要的因素，只是影響力不如sociocultural factors大，所以會被這些factors遮蔽，但這並無法推翻Summers的hypothesis。

同時，經過這麼多年的演化，也許每個國家或地區的人類，在地理隔離之後，的確出現了evolutionary difference，所以，或許在美國intrinsic aptitude的假說還是成立的，但是在其他國家就不一定了。

最後，我還是要再強調一次，數學成績非常可能並非直接等同於智力，也不見得可以用來預測人在science和engineering領域的成就。

故事到這邊也差不多講完了。目前看起來，Summers的hypothesis正位居下風，但由歷史來看，他的hypothesis也不是不可能在未來又重新取得領先地位。所以簡單來講，這個issue根本還是inconclusive。

這就是所謂科學前進的過程。很多厲害的科學家常常可以由一些蛛絲馬跡中提出一鳴驚人的假說，引領整個學界的研究方向。但假說還得經過不斷驗證，才能夠變成理論。在變成理論之前，還可能不斷被打入冷宮，撿回來，看似即將推翻，然後又重獲新生。我們會在往理論靠近之前不停兜兜轉轉，不斷原地打轉，一下往前一步，一下又退了回來，簡直比Hakeem Olajuwon的夢幻迷蹤步還要複雜。

造成這個現象的原因很多，每個不同的science領域可能都有些許不同，但幾乎都無可避免的要經歷這種顛顛倒倒的歷程。因此，當我們在引用paper當做支持自己看法的證據時，一定要記住paper的結論很可能是錯誤的，是以，能夠評斷paper做得是否solid，以及看出paper的limitation與weaknesses的能力就很重要，如果要我說，判斷一個研究是否valid的能力，可能是大學以及研究所中，前幾名重要的。

偏偏很不幸，這樣的能力並不容易培養，也常常會有隔行如隔山的情形出現。這也就是為什麼我很討厭某些學術界的大頭，不斷利用自己的名聲威望，對自己不熟悉的領域發表意見。他們看似引用了一些paper或資料（很多時候他們甚至沒有這麼認真的做功課！），也講得頭頭是道，但他們畢竟不是那一行的專家，很多東西並沒有真正深入的了解，也沒有足夠的能力去評斷paper做的到底夠不夠好。即使research本身做得非常solid，都還是有可能因為premise設錯或其他原因得到錯誤的結論，何況是在根本連評斷能力都沒有的情況下呢？所以在cite paper時，如果直接把paper的結論當聖經，就很可能誤把馮京做馬涼，讓自己離真相越來越遠，更會完全失去cite paper本來可以帶來的好處，不可不慎。

An interview experience

前幾天和某間學校來了個interview，因為答應了朋友要分享一下這個經驗，就在這邊把整個過程給寫出來。

開始之前我要把醜話先說在前頭，我這次的interview和我的求學經歷一樣，是非常不典型也不具帶表性的，所以我不建議任何人照著我的方式做，要學的話去PTT上隨便找都可以找到比我更適合多數人模仿的心得文。

我相信每個人都有自己適合的求學方式，也應該按照自己的天份才情、性格特色去擬定策略、展現自己。不過即便如此，我想我的經驗也還是有一些值得借鏡的地方，既然都已經要花時間講了，我就講仔細一點，讓大家自己在文章中找尋對自己有幫助的東西。所以我除了會把整個過程寫出來之外，也會把我是怎麼做的，以及我為什麼要這麼做一併和大家分享。

剛開始收到mail說要跟我interview的時候，對方就跟我強調這是一個informal interview，他們的organiser只是想跟我聊聊我的research interests和eligibility，所以要跟我約個時間用skype談一談。

在和對方約好時間之後，我做了三件事，分別是上網查這個organiser的background、重新仔細的看了一遍這間學校和這個programme的所有資料以及把自己的SOP重新仔細讀了一遍。

查organiser的background是我的個人習慣。大概是個性使然再加上家庭背景的關係，我很不喜歡對要和自己對談的人一無所知，所以通常我都會透過各種方式讓自己對對方有多一些的了解。這個動作很多時候會徒勞無功，看了老半天都得不到什麼在真正遇上時有幫助的資訊，不過也會有幾次在關鍵時候幫上大忙。反正花不了太多時間，就當做是買樂透式的投資，在這麼重要的事情上增加一點成功的機會。另一方面，我其實是一個滿怕生的人，倒不是不敢講話的那種怕生，而是不知道要跟陌生人講什麼的那種怕生，通常多了解一點那個人的資料，讓我對那個人有點熟悉感，我會比較知道要跟他說什麼。

在查完這位organiser的資料之後，我知道他是一個做clinical trial資歷非常完整的physician-scientist，一開始是在London教書，後來跑去Italy，接著被挖腳到業界，在幾個有名的原廠藥廠都做到頗高的職位過，後來回到學術界來主持現在我apply的這個programme，主要的research field是neuroscience，而且非常可能不是美國人。這些資訊後來在面試過程中還滿管用的，不過這點我們留到之後再談。

第二件事情是再看一次學校和programme的資料。一方面是再一次了解這間學校的特色，另一方面則是多了解這個programme比較強的幾個fields。由於對方有先說明要和我談我的research interests，所以我認為多了解一下他們的教授都是做些什麼領域的研究應該對我滿有幫助的。

我當時記得這間學校的programme在課程內容上面還頗吸引我的，但是他們focus的fields好像沒有我感興趣的immunology。查了以後發現果真如此，他們的website上有強調”The course is suitable for all medical disciplines, but of particular interest to Cardiovascular/Respiratory, Neuroscience, Oncology, and Metabolic medicine”。在知道這個訊息之後我想了一會兒，除了immunology之外，我對oncology也滿有興趣的，而且immunotherapy也可以用到cancer therapy上。另外因為有過相關的研究經驗，我對自己在cardiovascular和respiratory方面的知識也有一定信心，所以這個programme的research project我應該能夠handle。於是我就決定到時候討論到research interests時，除了強調我對immunology的熱愛，希望能夠有機會做相關的project之外（這點我在SOP裡頭就講的很清楚了），oncology我也頗有興趣，而即使最後必須要去做cardiovascular和respiratory的project，我也會有一定的接受度。不過這兩個fields畢竟還是我相對來說比較遜的，所以我就去把當初做到有相關的東西，特別是progress report的PPT給翻出來複習一遍，也順便把我大學主要做過的兩個projects給複習一下。

最後是把自己的SOP重新讀一遍。我的referee，也是我大學時的supervisor，在她給我的reference裡頭有提到我是一個非常goal-oriented的人，我覺得這句話說得很準。從大學開始我就很知道自己想要做什麼，目標在哪裡，對什麼有熱情，所以我所做的很多行動，都是為了完成這個目標、追隨自己的熱情而去做的。而在我的SOP裡，我也有很仔細的把我的這項特質給展現出來，把我為了讓自己準備好進入這個field的所有努力都寫出來，並將這些組織起來，千江匯流的指向同一個方向。

我想要在interview的時候也展現同樣的東西，所以我再複習了一次我的SOP，讓我到時候在和對方談時，也能很忠實的反應我SOP上想展現的特質。這是我一路以來一以貫之的策略，我的想法很簡單，既然要出國，就要讀到真的適合自己，也是自己喜歡的programme。如果Harvard和UCSD都給我offers，但UCSD的programme和supervisor都比較對我的胃口，我會毫不猶豫的選擇UCSD而非Harvard。這也可以算是我在大學畢業後被家人說服勉勉強強去啃雞腿學到的最大教訓-不是我熱愛的東西，即使再好，我可能連做完的能力都沒有。所以如果我在學校網頁上看到我喜歡的supervisor，我會直接在SOP上寫明，也絕對會註明我想做的東西。譬如我會說，我可以接受flexibility，但如果可以我會非常想要做autoimmune diseases或cancer immunology的研究。假使會因為那個programme做我喜歡field的教授今年不想收學生而被拒絕，也沒什麼可惜的，都要去做research了，難道還要為了名校迷思去勉強自己做自己不喜歡的東西嗎？況且如果真的是因為這個理由被拒絕，那根本就是學校自己的損失啊！不過如果你不像我那麼dedicated，我想這樣的方式可能就不適合你，中性、保守一點，進去以後跟人家rotation、找教授應該比較適合你。

花了一大堆篇幅講之前的準備，接下來就是interview當天的準備了。Interview是在那天的下午五點，在吃完午餐後我就特地找了BBC的broadcast來聽。記得我前面說過我猜這個organiser應該不是美國人吧？一直以來，台灣的學生都比較習慣美式英文，對British accent或他國的accents比較不熟悉，甚至會有完全聽不懂的情形，我當然也不例外。由於我不知道可以去哪裡找其他EU國家的英語accents來聽，只能就現有的資源加強一下British accent。另外就是練習開口說，隨便假定一個主題就開始講，嘗試讓自己講得順一點。這是我考英語檢定的心得，如果有很久一段時間沒有練習speaking，我在一開始說的時候會一直卡卡的，講不太順，但只要練習個幾次就會完全進入狀況。所以如果可以，在interview開始前練一下聽力和口說應該會對你有一些幫助。練了大概一個多小時，差不多進入狀況以後我就跑去閉目養神了（這是我個人的小習慣，在interview或考試前先放空一下，往往會讓我到時候頭腦更清楚）。

四點半，我打開skype之後看到對方還沒上線，就再仔細思考一下到底自己還有什麼可以加強的地方。基本上interview應該是過往累積成果的展現，臨時抱佛腳效果有限，不過我有一個非常明顯的弱點。

因為我之後要去做的是interdisciplinary的東西，除了我本來就很熟悉的biomed之外，還需要很好的pharmacology基礎。我在大學時代並沒有修過相關的課程，所以關於pharmacology的知識都是我自己買書學來的。我的書桌後面有個書架，上頭就放了一本Goodman & Gilman的pharmacology和一本Katzung的Basic＆Clinical Pharmacology。雖然我在SOP裡頭也有提到我有自己在讀pharmacology，不過當然比不上眼見為憑來得有說服力，所以我就稍微動了一點小手腳，把這兩本書和另一本pharmaceutics textbook放的位置稍微移了一下，讓他們不會被我的椅子擋到，又可以被電腦上的視訊鏡頭拍到。

五點十分左右，organiser上線了。他和我先閒聊了一會兒，並再次強調這是informal interview，他只是想和我聊一聊，然後就直接進入正題。

他問我的第一個問題是要我稍微介紹一下我自己、我的經歷以及我的motivation。說真的，雖然說是informal interview，但剛開始的時候心情還真有點緊繃。這時候之前做的功課就派上用場，因為才複習過我的SOP，裡頭就有很清楚的描述這些事情，所以我腦袋裡有一個很清楚的架構，基本上只是把SOP裡講的東西再跟他說一次而已。

講完以後他又問我，如果我從這個programme畢業之後，我的future plan是什麼。這兩題大概算是萬年的考古題了，而且我也都有寫在我的SOP裡面，實在非常易答，讓我整個都放鬆下來。然後我就把我的計畫和以後想做的事情一五一十的告訴他，同樣的，我在過程之中還是不斷強調自己想做的每件事情都有其目的，都是為了達成我的最終目標所做的準備。

像這種類似career goal的問題，我覺得最重要的就是忠於自己，有怎麼樣的夢想就把它給講出來，不要怕夢想太遠太大會被笑，只要你是真的對這些你講的東西有熱情，就一定可以把你熱請展現出來讓對方感受到。加上如果這真的是你極度渴望達成的目標，你一定常常都在想要怎麼樣才能完成他，所以你對於自己的future plan一定有很仔細的思考過，在這樣的情況下要答好這種問題，根本是水到渠成的事。

很明顯的，我一邊說，他也一邊在看我的資料，我一說完，他就跟我說他對我SOP裡面其中一段關於animal model在drug development的描述他”agree and disagree”，然後他就開始述說他的論點。

在這邊我先岔開講一下英文聽力的問題。雖然我有先練習聽British accent（而且我覺得這對我的interview幫助頗大），但我的聽力畢竟離native還有很大的距離，而且這位organiser老兄講的又不太像正統的British accent（我猜他可能是義大利人），說實在的，他講的話我也不是百分之百聽得懂，而且他講話又很快，更增加聽懂得難度。不過畢竟interview時講得都是我熟悉的話題，所以我那個時候是根本放棄聽懂他每一個字，甚至每一句話在說什麼，直接試著了解他整段話的意思。只要聽懂個七成，加上對主題的熟悉和一點推理，大概就能完全了解，這點應該是interview時可以採取的策略。

在他說完他的論點之後，我也跟著發表我的看法，解釋我當初寫這段話的理由，然後我們就開始針對這個話題討論了起來。

這個時候我知道他有很強的clinical trial背景這件事就派上用場了，我特別強調我是站在做basic research的角度去看，盡量把討論的範圍侷限在我熟悉的部份用力表現。而當話題一轉到比較偏向clinical的角度時，我就不跟他糾纏，直接認輸，承認自己對clinical的東西只懂理論，沒有hands-on experience，所以不容易用clinician或physician的角度去思考這個問題。正是因為知道自己的這個弱點，所以更希望能有機會被enrol進這個programme增加這部份的知識，也進一步拓展自己在這個field的視野。同時，因為我知道他曾經在業界領先的公司待過，主持過很多clinical trials，所以我也想請教他我們這些basic science background的學生如果想走這一條路機會在哪裡。

很幸運的，我這個問題顯然問到點了。這位Organiser開始滔滔不絕的跟我分析我們這些non-medics在這個field的機會，然後從這邊扯到了他們這個programme如何處理non-medics在這個field的侷限，幫助non-medics能夠大展拳腳。接著他也提到他們如何將medics和non-medics透過這個programme給整合起來，讓彼此交流合作，達成1+1大於2的效果。

接下來，就變成他在向我解釋他們辦這個programme的理念，他講得非常仔細，還屢次停下來跟我確認我能認同他們的理念。這時候我心裡就有一點感覺搞不好我有機會拿到offer了。

在經過這段過程之後，他又問了我幾個問題，像是我有沒有辦法在UK待一整年完成這個programme，或著我有沒有足夠的funding來負擔我的tuition fee等等，讓我更確定我應該會拿到offer。

在我一一表示沒有問題之後，他說他還有一個非常重要的問題要問我。他先強調”I don’t want to push you to one direction or another”，並向我解釋他們這個course招的人數不多，而且他們會確認有超過一半的人是medics，剩下才是non-medics。當學生被enrol進來之後，到底是有幾個學生會來念對lecture來說差別不大，但是對於supervision就會有較大的影響。他想確保每個學生都能受到很好的supervise，所以確定他想要的學生願意來是很重要的云云。

講了老半天，我本來想說他應該是要問我請到之後要不要去念，沒想到他忽然開始展現英國人的禮貌，又扯到別處去講了一堆客氣話，讓我都有一點不太知道他到底在問什麼了，不過最終講回來還是這個問題。

他說他看到我在application form裡有寫我另外有申請A校和B校類似的programmes，然後他說他對這兩個學校我請的programmes也很熟，他覺得A校的course “is less structured than ours”， 然後又再次強調 “I don’t want to push you to one direction or another”（他不斷重複這句話，我印象超深的），不過他想知道如果我三間的offers都拿到，會想去哪一間。

很有趣的是，當我說”this is a hard question to answer”時，他立刻打斷我，又再次強調“I don’t want to push you to one direction or another”，然後跟我說，也許我可以改為分析一下我對這三間學校的看法。

在這邊我就有一點點取巧了。我那個時候覺得我應該很有機會拿到offer，因為這位organiser在interview的過程中看起來對我很有興趣，所以我決定博大一點。我先跟他說我已經拿到A校的offer了，然後就順著他似乎對A校那個course評價普通的口氣說話，直接跟他說因為貴校和industry的關係非常緊密，而我認為這個field是需要學界和業界緊密結合才能有所成果的，由於貴校甚至能提供我到業界去做research project這個選擇（這是他們網頁上寫的），我覺得是非常珍貴的機會，所以如果是貴校和A校比的話，雖然我沒辦法立刻給promise，但我會比較prefer貴校。

這段話並不完全是事實，但我也沒有說謊。真實的情況是，我對A校和這間和我interview的學校都非常感興趣，他們也各有自己的優點。在和這間學校interview之前，我雖然已經拿到了好幾間學校的offers，不過因為我還沒拿到全部的申請結果，對於自己要accept哪一個offer，根本還沒有開始思考，當然更不會想到如果拿到現在這間學校的offer的話，A校和現在這間學校到底要選哪一間這個問題。

不過因為這次interview和這位organiser算是相談甚歡，他的理念我也非常認同，加上A校之前因為某些原因讓我感覺他對學生好像沒有那麼用心，而且我也沒有跟A校interview過，對於A校的理念沒那麼清楚，同時剛剛這位organiser又說A校的course arrangement比較沒有那麼structured，所以我當下就決定博他娘的一舖，直接告訴他我比較可能選擇現在這個programme。至於我說我比較prefer這個course的理由，也不是胡謅，和industry的良好關係本來就是這間學校讓我很感興趣的原因。

而另外一間B校，我告訴organiser，因為對方的academic excellence、great reputation和他們剛好有一個research theme非常fit我的興趣，所以我實在很難決定到底會去哪一個，也許我還得多做一些研究，才能下定論。

Organiser對我的答案好像還頗滿意的，先對我表示他完全能夠理解，然後跟我說他還有幾件事情想要跟我談一下。

在繼續講下去之前，這邊我又要再岔開一下了。我覺得上面那個過程有一個很重要的訊息可以跟大家分享，那就是你在interview的時候，如果碰到不知道怎麼回答或很難回答的問題，其實可以不要直接給一個明確的答案，而改為試著分析問題，然後把你思考的過程講給對方聽，提供幾個可能的想法。這樣一來，就算你不能夠給答案，至少也證明了你有分析和思考的能力。

再回頭講接下來interview的過程。

他說他從我的SOP中看得出來我主要的興趣是在immunology，但他必須告訴我，儘管他們都會盡量讓學生可以做到自己最感興趣的project，且對他們而言，要替我找到一個做immunology的老師並不困難，但是他希望我能了解，他們並不能保證我一定會拿到我想要的project，因為research project是這個course很重要的一部分，他希望每個人都能在非常好的supervision品質下做自己的project，所以我也有可能會因為supervision的問題，最終只能做一個和immunology間接相關的project，譬如研究如何modulate immune system去治療multiple sclerosis之類的，他希望我在這部份能夠有flexibility。

這原本就是我計畫好的說詞，只是沒想到先一步被他說出來了，所以我當然是跟他說沒有問題。

跟著他又講起了我的background，說我在這個field有我的strengths，但也有頗明顯的weaknesses，所以他們會從整體去考量，盡量customise一個能讓我得到最多benefits的curriculum，到時候他們也會讓我參與討論和安排。接著他指著我身後的書架整個笑開懷的說他很高興看到我書架上放了pharmacology的書，表示我真的對這個field很感興趣，也知道自己的不足，已經開始預做準備。

我當下真是得意到快要瘋掉，想不到耍個小心機居然中了大獎。不過話說回來，類似的經驗其實我已經有很多次了，很多真的很厲害的人，觀察力都相當敏銳，常能注意到一些很小的細節，所以你在小細節上的用心或不用心，其實常常都會被看穿，特別是那些你在準備時就知道自己比較弱或準備不足的地方，往往就是到時候會被抓出來狂電的地方。Interview的機會只有一次，所以只要事前想到有什麼比較明顯的弱點，絕對要想盡辦法去彌補，如果來不及彌補，至少也要努力讓人家感覺到你想補強的用心，盡量增加自己的機會，反正沒被發現也不會有什麼損失。

講完這個他忽然話峰ㄧ轉跟我說，為了維持這個course的品質，他們每年能夠收的學生有限，而且這是一個非常花錢的programme，所以他們很希望自己能夠招收到真正有潛力的學生，是以他們的admission process is extremely competitive，像今年他們就只打算招5個medics和4個non-medics。我一聽嚇一大跳，想說他奶奶的該不會要被reject了吧？

正當我心裡七上八下的時候，他接著說，他覺得我是一個非常有potential的學生，definitely meet the criteria。然後他向我解釋，學校在做decision的時候，會非常尊重他的意見，如果他說”I am not interested in this applicant”，那這個 applicant肯定會被reject，反之如果他說他很喜歡這個applicant，覺得他很有potential，那該位applicant就幾乎可以確定會收到offer，所以他可以向我保證，只要我的eligibility沒問題，像是成績有達到upper second class和IELTS有到6.5分（還是7我忘記了）以上，就一定會拿到offer。

隨後就又是一大堆的理念宣達，告訴我他希望每個學生都能pass with extinction。雖然ordinary pass也是acceptable，但他覺得那沒什麼了不起的，而push我們pass with extinction也是他們的重要責任等等。所以他說，他不希望我選擇到industrial environment去做我的project，因為supervise每一個學生是他們的責任。他不喜歡把學生enrol進來，把他們丟到GSK或著Pfizer，然後就放他們自生自滅。如果我願意待在學校裡面，他比較能夠確保supervision會是最高品質，業界的經驗不必急於一時。聽他講完之後我超開心的，真的覺得自己賭對了，這位organiser聽起來對學生相當用心，要求也很高，應該可以學到很多，雖然還要進一步考慮其他條件，不過這個programme應該是相當不錯的選擇，可以正式納入考慮。

後來就是他讓我追問他幾個問題，確定我真的對他們的programme已經有了透徹的了解，並告訴我他希望我收到offer以後能儘早（ASAP）告訴他我的decision，不然如果因為他發了offer給我就reject另一個也相當outstanding的學生，那會是對人家非常不公平的事。

這麼天經地義的事情我當然一口就答應了。於是這個很奇怪，根本是來宣達理念最後卻讓我拿到offer的”informal interview”就到這邊結束了。如果說還有什麼我可以提供給大家的資訊，那就是這位organiser在結束前誇獎我的英文非常好這件事。

事實上，我的英文並不好。能夠這樣很順暢的和對方溝通除了我先前提到聽整段話抓意思的技巧之外，我覺得用很簡單的字和句子盡量精確的把你的意思很有邏輯性的表達出來，不要一直去思考文法，專注在你思考的內容是很重要的。畢竟這不是語文測驗，講得清楚比一直換同意字和注意文法正確更重要。

還有一定要確定自己的每一個回答都是思考過後才說出口的，這點很重要。格主以前在台灣面試，就遇過因為回答得太快，沒有想清楚就劈哩啪啦講了一堆，結果後來發現自己整個講倒了，錯恨難反的窘境。是以在回答問題的一開頭，盡量先講一些類似：”well, this is an exceedingly interesting question...”或”oh, it’s a very difficult question to answer, but I think...”的屁話，幫助自己爭取一些思考的時間。

最後，一定要對自己有信心，一旦你沒信心就很容易緊張，腦袋會很容易打結，導致你無法用不熟悉的語言精確表達出你的意思。我想，如果你能進入到interview的階段，人家多少都是對你已經有一些興趣了。你所要做的就是盡全力展現自己過往累積的成果，不要畏懼發表自己的觀點，反正你永遠不會知道人家期待收到的是怎麼樣的學生，也不知道他們怎麼判斷學生的程度好壞，interview感覺良好卻被reject或interview被電超慘卻拿到offer的例子不勝枚舉，不如就好好做自己，把所有的籌碼丟出來，至於是龍是蛇，就交給命運決定。