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2012年2月26日 星期日

There is no such thing as "perfectly safe drugs"


稍微對clinical trial有點認識的人應該都知道,這個trial的phase I主要的目的是在測試investigational new drugs (INDs) 的safety。
但不知道大家有沒有想過,世界各國審核新藥上市的機構如FDA,是如何定義一個INDs是否展現出足夠的safety,因此能夠通過phase I trial而進入phase II trial?
在能夠回答這個問題之前,格主想要先在這邊更仔細的說明phase I『真正的』purpose。至少站在格主自己的角度,test for safety這個purpose雖然不能說錯,但至少是相當不精確的。
首先,站在medicinal chemists的立場,他們會引用toxicology之父Paracelsus的話告訴你:”everything is a poison, nothing is a poison. It is the dose that makes the poison.”
也就是說,這世界上所有東西只要dose不對,都是有毒的。水是生命能夠存在的重要因素,甚至可以說是生命之母,但喝了過多的水也會因為electrolytes imbalance導致water intoxication,甚至會造成死亡。所以,如果phase I的purpose是要求INDs一定不能有toxicity,那這世界上就不會有任何新藥能夠上市了。
再者,如果各位對藥物作用的mechanism有所了解,就會發現很多藥物之所以有效,正是因為他們具有toxicity。以治療cancer的藥物為例,他們就是cell poison,具有非常強的toxicity,只不過他們具有的是selective toxicity,高度的selectivity讓這些藥物可以殺死cancer cells,但讓大多數的normal cells活下來。同理,很多antibiotics和antivirus之所以有效,就是因為他們對於pathogens是很強的poison,不過對人類的毒性就很低,所以可以成功的殺死pathogens而讓人類保持健康。
所以問題從來不在一個藥物到底有沒有毒,而在這個藥物的toxicity是否能夠或應該被容忍。因此,對於clinical scientists來說,phase I的真正目的在於測試:”the pharmacology of a drug can be safely expressed in humans under reasonable dose.“也就是說,clinical scientists想要在phase I做的事是想看看當初他們認為這個INDs應該要展現出來的pharmacology能不能夠真的在人類身上被看到。


Pharmacology基本上就是研究drug on body (pharmacodynamics) 和body on drug (pharmacokinetics) interactions的research,body on drug看的是一個藥物進入人體內之後,是如何被人體吸收 (absorption) 、如何在體內分布 (distribution) 、如何被代謝 (metabolism) 以及如何被排泄 (excretion) 的。而drug on body則是研究藥物在人體內作用mechanism的研究。這類研究一開始都是在cell culture或animal model上做出來的,而phase I則是要把這些在cell和animal model上做出來的研究在人類身上做一個驗證,所以phase I study又被稱作是proof of mechanism study (POM) 。

要做到POM,一個很重要的條件是得找到一個適合用在人類身上的dose。如果沒有辦法找到適合的dose,那麼一個其實應該要上市的INDs很可能會因為給的dose太低而無法展現出其應有的pharmacodynamics (PD) ,導致這個INDs白白被捨棄。反之,如果一個藥的PD確實能夠由動物實驗上被translate到人類身上,但卻必須在一個極高、高到會造成強烈toxicity的dose下才能被觀察到,那麼這個藥其實就不應該上市。是以,translational scientists在進行phase I study時,除了利用在動物實驗上得到的資訊推測可能的dose之外,還會做一個dose escalation study,找出合理的dosing range,然後看看在這樣的range裡頭,IND的pharmacology能不能被safely expressed。
好了,到這邊我們對於dose對toxicity或著safety的影響應該已經有了一定的了解,不過問題又繞回到了safety上。到底怎樣才能算是safely expressed呢?
這其實是一個somewhat arbitrary issue,在面對不同的diseases時,我們對於safety的要求與定義都會有所不同,所以最終決定一個IND夠不夠safe到能夠通過phase I的關鍵還是在regulatory agency(e.g. FDA)的規定。不過這個arbitrary issue還是有其背後的邏輯,格主雖然無法帶大家仔細檢視每個regulations的規定,但還是可以在這邊用一個disease當做例子說明regulatory authority決定safety的邏輯。
以type II diabetes為例,由於diabetes是一個chronic disease,所以所有的antidiabetic drugs都是必須長期服用的藥物。因此,一個antidiabetic IND在做phase I trial時,檢驗該IND是否會造成chronic toxicity或著其他chronic harmful effects就變得非常重要(反之,治療急性症狀譬如AMI的INDs就不會要求chronic toxicity的研究,因為他們是治療acute diseases,不會長期服用)。
同時,由於diabetes最主要的complication是marco&microvascular complications,所以antidiabetic INDs在經歷phase I trial時就會特別針對其對於cardiovascular system的影響做研究,而對於這部份的safety要求也特別嚴格,至少必須達到”have neutral effect on cardiovascular risk”才有可能被認為是具有足夠的safety。一般來說,檢驗cardiovascular risk的最好方法是outcome study,因此,儘管這樣的cardiovascular outcome study必須耗費相當多的時間來做research,通常regulatory agency完全不會在這點上讓步。
類似的情形也發生在hypoglycaemia上。一般而言我們認為diabetes的complications和insulin resistance以及過高的血糖有關 (hyperglycaemia) 。由於我們目前還不能治癒diabetes,所以能夠控制飆升的血糖就變成antidiabetic INDs一個很重要的治療目標。問題是抑制hyperglycaemia過了頭,很可能會造成另外一個life-threatening condition:hypoglycaemia。因此,regulatory agency也會要求INDs要能夠demonstrate “low possibility to induce severe hypoglycaemia”。
不過從字面上我們就可以很明顯的看出來,regulatory agency對於 cardiovascular risk和 hypoglycaemia的safety要求是有所不同的。Cardiovascular risk的規定比較嚴格,必須至少是neutral effect,而hypoglycaemia則是low possibility就可以了。這樣的例子很明顯就可以看出regulatory agency定義safety的邏輯。在diabetes這個disease裡頭,cardiovascular diseases很常是最終造成death的原因,因此一個治療diabetes的藥物如果會增加cardiovascular risk,那即使他對血糖的控制再好,也不能算是safe。而hypoglycaemia則是很直觀可能會產生的side effect之一,而且有一定的機率會造成death,所以也必須被嚴格規範,但由於嚴重程度不如cardiovascular diseases,所以在規定上也不如cardiovascular diseases那麼嚴格。
在這樣的邏輯之下,如果一個antidiabetic IND會造成病人性慾攀升,這樣的side effect就不會是regulatory agency關注的焦點,因為不會造成病人的生命威脅。但是如果造成病人性慾攀升的同時也會造成病人過度興奮,導致病人cardiovascular risk稍微增加,那病人性慾攀升這個side effect就會是必須在phase I trial中被demonstrated的項目,不過要求會顯得寬鬆許多。
講了這麼多,格主主要想要表達的是這世界上根本沒有完全safe的drug。這些都是trade-off的結果,讓病人忍受一些可能的risk和side effects,以便對付相對來說較嚴重的疾病。這些regulatory agency要求的,並不是一個IND必須perfectly safe,而是要確定IND的toxicity/harmful effects是tolerable in a particular situation with a particular mechanism,而這裡的tolerable指得通常是irreversible的side effects,像是death。至於一個東西到底是不是足夠安全到能夠被食用,格主認為這就比較屬於個人承擔風險意願的問題,有些人認為即使是吃下去會想吐,都不是可以接受的side effect,有些人則認為即使吃下去10後年可能會有10倍機率得到cancer,為了滿足口腹之慾,那也是值得付出的代價。這都是屬於個人選擇的部份,不是science或regulatory agency能夠幫助各位解答的。做science或當regulatory agency的人能做的,就是提供足夠的資訊,告訴大家我們的判斷是如何做出來的,至於接不接受我們的判斷,以及個人是否要服用某個藥品,就不是我們能夠控制的事情了。


2012年2月7日 星期二

兜兜轉轉求進步


這是個網路發達的年代,不管什麼樣的資訊,幾乎都可以在網路上找到。
是以這個年代出現的問題,不再是有沒有辦法找到info.,而是有沒有辦法找到正確或有效的info.。
隨著越來越多人受過大學甚至postgrad教育,很多網友開始懂得在網路上cite paper,找那些publish在scientific journal上的research articles來為自己的看法背書。
理論上,任何一篇刊載於top journal上的paper,都應該有一定的可信度,畢竟這是經過editor和reviewers檢驗過後,才能刊出來的文章。
不過,這些paper所claim的東西,真的有這麼valid嗎?
最近在Nature上面就有好幾篇文章在討論這個問題,像是這篇:
和這篇:
就是在討論這類在lab裡做出來的data,最後不能在biotech或big pharma被reproduce出來的問題。
在drug target validation的部份,造成irreproducibility或inconclusive的原因很多,討論起來也比較複雜,我在這裡就先跳過,以後有機會再解釋,有興趣的朋友可以自己研究一下上面兩篇文章,裡頭的分析已經算是相當精闢了。在這邊,我想要用一個比較簡單、大家也可能比較曾耳聞過的例子來做個說明。
如果各位有在留意一些外電的新聞,應該會記得2005年的時候,前Harvard校長Lawrence Summers在美國社會引起了一番極大的爭議。在一場conference上,Summers提到了他當時正嘗試work out的一個research,提到了幾個可能可以解釋higher proportion of men in high-end science and engineering positions這個現象的hypotheses。
這個本來應該很有趣的lunch-time talk後來因為Summers在做conclusion時的這段話,引發了極大的爭議,也間接導致了Summers後來的下台。Summers當時說:
這段後直接挑動到男女之間天份(intrinsic aptitude)不同敏感神經的文字,令Summers飽受批評,他也不斷出來道歉,但最終還是保不住他的Harvard校長職位。
我無意在這裡評論Summers講這段話是否恰當,只想就事論事的看看他的hypothesis。
Summers當時建立這個男女intrinsic aptitude不同假說的理由是他認為男性在science和engineering的能力上,variation比女性高上不少。Variation高的結果,會導致男性在統計上的分佈比較廣、比較分散,不如女性的那麼集中,所以你可以想像男生的常態分布圖是比較寬、比較扁平的,而女生的常態分布圖則比較高、比較集中且比較往平均靠近。白話點講,就是男生在science和engineering的能力分布光譜上,分布在能力特別出色和能力特別差的那一端都比女生來得多。
在這樣的前體底下,如果我們把焦點放到所謂的high-end science and engineering positions,能夠拿到這些positions的人應該多是在能力光譜上分布在特別出色那一端的人,所以我們看到的結果就會是這些positions被男生佔據比較多的情形。
Summers的假說錯了嗎?
普通人在2009年的時候曾cite過一篇Science上的文章替Summers平反,該篇文章指出男生在數學成績的分佈上和女生基本上沒有分別,但是男生的variation較大,也就是說,男生的分數分佈比較廣、比較散。於是普通人說:『有比較多的聰明男孩,也有比較多的笨男孩,但是平均下來男女沒有區別。』
我並不完全認同普通人的說法,也不認為這一篇文章可以直接幫Summers平反,甚至證明他的hypothesis是對的。數學成績的分佈可不可以直接等同於人的聰明程度絕對是個相當controversial的issue,同時,science&engineering的科目分布很廣,要直接把數學能力好等同於可以在science&engineering的領域表現傑出,那是太過武斷的說法。
但在另一方面,這篇文章確實可以當做間接支持Summers的hypothesis的證據,畢竟這個現象和他的hypothesis所預測的某些現象顯然相當吻合。
可是這個研究到了2011年時,就受到了嚴重的挑戰。根據科學人雜誌的報導,一篇刊在American Mathematical Society,由Jonathan Kane和Janet Mertz所做的研究報告(包含了86個國家)指出,他們並沒有發現男生和女生的成績分布在variation上有所不同,同時,如果我們把男生的variation和女生的variation用比例去表示(也就是相除),所得到的數值在不同國家間的差異很大(0.9~1.52)。所以他們claim:
『we show here that greater male variability and gender gap in mathematics performance, when present, are both largely artifacts of a complex variety of sociocultural factors rather than intrinsic differences, co-educational schooling, or specific religious following per se. 

Importantly, we document that mathematics per- formance for both boys and girls exhibits a strong positive correlation with some measures of gender equity, especially participation rates and salaries of women in the paid labor force relative to men.
也就是說,兜兜轉轉之後,Jonathan Kane和Janet Mertz用他們的research狠狠的甩了Summers的hypothesis一巴掌。
但Summers真的輸了嗎?
事情可沒這麼簡單。
即使不從研究方法上去挑戰這篇研究報告,其結果也還是有很多值得探討的地方。Jonathan Kane和Janet Mertz雖然提供了很強力的間接證據支持男女的數學能力和該國的男女平等程度以及其他的一些社會或文化因素有很強的相關性,甚至很可能大過所謂的intrinsic aptitude,但這不代表intrinsic aptitude的影響力就不存在。很可能intrinsic aptitude還是一個很重要的因素,只是影響力不如sociocultural factors大,所以會被這些factors遮蔽,但這並無法推翻Summers的hypothesis。
同時,經過這麼多年的演化,也許每個國家或地區的人類,在地理隔離之後,的確出現了evolutionary difference,所以,或許在美國intrinsic aptitude的假說還是成立的,但是在其他國家就不一定了。
最後,我還是要再強調一次,數學成績非常可能並非直接等同於智力,也不見得可以用來預測人在science和engineering領域的成就。
故事到這邊也差不多講完了。目前看起來,Summers的hypothesis正位居下風,但由歷史來看,他的hypothesis也不是不可能在未來又重新取得領先地位。所以簡單來講,這個issue根本還是inconclusive。
這就是所謂科學前進的過程。很多厲害的科學家常常可以由一些蛛絲馬跡中提出一鳴驚人的假說,引領整個學界的研究方向。但假說還得經過不斷驗證,才能夠變成理論。在變成理論之前,還可能不斷被打入冷宮,撿回來,看似即將推翻,然後又重獲新生。我們會在往理論靠近之前不停兜兜轉轉,不斷原地打轉,一下往前一步,一下又退了回來,簡直比Hakeem Olajuwon的夢幻迷蹤步還要複雜。
造成這個現象的原因很多,每個不同的science領域可能都有些許不同,但幾乎都無可避免的要經歷這種顛顛倒倒的歷程。因此,當我們在引用paper當做支持自己看法的證據時,一定要記住paper的結論很可能是錯誤的,是以,能夠評斷paper做得是否solid,以及看出paper的limitation與weaknesses的能力就很重要,如果要我說,判斷一個研究是否valid的能力,可能是大學以及研究所中,前幾名重要的。
偏偏很不幸,這樣的能力並不容易培養,也常常會有隔行如隔山的情形出現。這也就是為什麼我很討厭某些學術界的大頭,不斷利用自己的名聲威望,對自己不熟悉的領域發表意見。他們看似引用了一些paper或資料(很多時候他們甚至沒有這麼認真的做功課!),也講得頭頭是道,但他們畢竟不是那一行的專家,很多東西並沒有真正深入的了解,也沒有足夠的能力去評斷paper做的到底夠不夠好。即使research本身做得非常solid,都還是有可能因為premise設錯或其他原因得到錯誤的結論,何況是在根本連評斷能力都沒有的情況下呢?所以在cite paper時,如果直接把paper的結論當聖經,就很可能誤把馮京做馬涼,讓自己離真相越來越遠,更會完全失去cite paper本來可以帶來的好處,不可不慎。

2012年2月6日 星期一

An interview experience


前幾天和某間學校來了個interview,因為答應了朋友要分享一下這個經驗,就在這邊把整個過程給寫出來。
開始之前我要把醜話先說在前頭,我這次的interview和我的求學經歷一樣,是非常不典型也不具帶表性的,所以我不建議任何人照著我的方式做,要學的話去PTT上隨便找都可以找到比我更適合多數人模仿的心得文。
我相信每個人都有自己適合的求學方式,也應該按照自己的天份才情、性格特色去擬定策略、展現自己。不過即便如此,我想我的經驗也還是有一些值得借鏡的地方,既然都已經要花時間講了,我就講仔細一點,讓大家自己在文章中找尋對自己有幫助的東西。所以我除了會把整個過程寫出來之外,也會把我是怎麼做的,以及我為什麼要這麼做一併和大家分享。
剛開始收到mail說要跟我interview的時候,對方就跟我強調這是一個informal interview,他們的organiser只是想跟我聊聊我的research interests和eligibility,所以要跟我約個時間用skype談一談。
在和對方約好時間之後,我做了三件事,分別是上網查這個organiser的background、重新仔細的看了一遍這間學校和這個programme的所有資料以及把自己的SOP重新仔細讀了一遍。
查organiser的background是我的個人習慣。大概是個性使然再加上家庭背景的關係,我很不喜歡對要和自己對談的人一無所知,所以通常我都會透過各種方式讓自己對對方有多一些的了解。這個動作很多時候會徒勞無功,看了老半天都得不到什麼在真正遇上時有幫助的資訊,不過也會有幾次在關鍵時候幫上大忙。反正花不了太多時間,就當做是買樂透式的投資,在這麼重要的事情上增加一點成功的機會。另一方面,我其實是一個滿怕生的人,倒不是不敢講話的那種怕生,而是不知道要跟陌生人講什麼的那種怕生,通常多了解一點那個人的資料,讓我對那個人有點熟悉感,我會比較知道要跟他說什麼。
在查完這位organiser的資料之後,我知道他是一個做clinical trial資歷非常完整的physician-scientist,一開始是在London教書,後來跑去Italy,接著被挖腳到業界,在幾個有名的原廠藥廠都做到頗高的職位過,後來回到學術界來主持現在我apply的這個programme,主要的research field是neuroscience,而且非常可能不是美國人。這些資訊後來在面試過程中還滿管用的,不過這點我們留到之後再談。
第二件事情是再看一次學校和programme的資料。一方面是再一次了解這間學校的特色,另一方面則是多了解這個programme比較強的幾個fields。由於對方有先說明要和我談我的research interests,所以我認為多了解一下他們的教授都是做些什麼領域的研究應該對我滿有幫助的。
我當時記得這間學校的programme在課程內容上面還頗吸引我的,但是他們focus的fields好像沒有我感興趣的immunology。查了以後發現果真如此,他們的website上有強調”The course is suitable for all medical disciplines, but of particular interest to Cardiovascular/Respiratory, Neuroscience, Oncology, and Metabolic medicine”。在知道這個訊息之後我想了一會兒,除了immunology之外,我對oncology也滿有興趣的,而且immunotherapy也可以用到cancer therapy上。另外因為有過相關的研究經驗,我對自己在cardiovascular和respiratory方面的知識也有一定信心,所以這個programme的research project我應該能夠handle。於是我就決定到時候討論到research interests時,除了強調我對immunology的熱愛,希望能夠有機會做相關的project之外(這點我在SOP裡頭就講的很清楚了),oncology我也頗有興趣,而即使最後必須要去做cardiovascular和respiratory的project,我也會有一定的接受度。不過這兩個fields畢竟還是我相對來說比較遜的,所以我就去把當初做到有相關的東西,特別是progress report的PPT給翻出來複習一遍,也順便把我大學主要做過的兩個projects給複習一下。
最後是把自己的SOP重新讀一遍。我的referee,也是我大學時的supervisor,在她給我的reference裡頭有提到我是一個非常goal-oriented的人,我覺得這句話說得很準。從大學開始我就很知道自己想要做什麼,目標在哪裡,對什麼有熱情,所以我所做的很多行動,都是為了完成這個目標、追隨自己的熱情而去做的。而在我的SOP裡,我也有很仔細的把我的這項特質給展現出來,把我為了讓自己準備好進入這個field的所有努力都寫出來,並將這些組織起來,千江匯流的指向同一個方向。
我想要在interview的時候也展現同樣的東西,所以我再複習了一次我的SOP,讓我到時候在和對方談時,也能很忠實的反應我SOP上想展現的特質。這是我一路以來一以貫之的策略,我的想法很簡單,既然要出國,就要讀到真的適合自己,也是自己喜歡的programme。如果Harvard和UCSD都給我offers,但UCSD的programme和supervisor都比較對我的胃口,我會毫不猶豫的選擇UCSD而非Harvard。這也可以算是我在大學畢業後被家人說服勉勉強強去啃雞腿學到的最大教訓-不是我熱愛的東西,即使再好,我可能連做完的能力都沒有。所以如果我在學校網頁上看到我喜歡的supervisor,我會直接在SOP上寫明,也絕對會註明我想做的東西。譬如我會說,我可以接受flexibility,但如果可以我會非常想要做autoimmune diseases或cancer immunology的研究。假使會因為那個programme做我喜歡field的教授今年不想收學生而被拒絕,也沒什麼可惜的,都要去做research了,難道還要為了名校迷思去勉強自己做自己不喜歡的東西嗎?況且如果真的是因為這個理由被拒絕,那根本就是學校自己的損失啊!不過如果你不像我那麼dedicated,我想這樣的方式可能就不適合你,中性、保守一點,進去以後跟人家rotation、找教授應該比較適合你。
花了一大堆篇幅講之前的準備,接下來就是interview當天的準備了。Interview是在那天的下午五點,在吃完午餐後我就特地找了BBC的broadcast來聽。記得我前面說過我猜這個organiser應該不是美國人吧?一直以來,台灣的學生都比較習慣美式英文,對British accent或他國的accents比較不熟悉,甚至會有完全聽不懂的情形,我當然也不例外。由於我不知道可以去哪裡找其他EU國家的英語accents來聽,只能就現有的資源加強一下British accent。另外就是練習開口說,隨便假定一個主題就開始講,嘗試讓自己講得順一點。這是我考英語檢定的心得,如果有很久一段時間沒有練習speaking,我在一開始說的時候會一直卡卡的,講不太順,但只要練習個幾次就會完全進入狀況。所以如果可以,在interview開始前練一下聽力和口說應該會對你有一些幫助。練了大概一個多小時,差不多進入狀況以後我就跑去閉目養神了(這是我個人的小習慣,在interview或考試前先放空一下,往往會讓我到時候頭腦更清楚)。
四點半,我打開skype之後看到對方還沒上線,就再仔細思考一下到底自己還有什麼可以加強的地方。基本上interview應該是過往累積成果的展現,臨時抱佛腳效果有限,不過我有一個非常明顯的弱點。
因為我之後要去做的是interdisciplinary的東西,除了我本來就很熟悉的biomed之外,還需要很好的pharmacology基礎。我在大學時代並沒有修過相關的課程,所以關於pharmacology的知識都是我自己買書學來的。我的書桌後面有個書架,上頭就放了一本Goodman & Gilman的pharmacology和一本Katzung的Basic&Clinical Pharmacology。雖然我在SOP裡頭也有提到我有自己在讀pharmacology,不過當然比不上眼見為憑來得有說服力,所以我就稍微動了一點小手腳,把這兩本書和另一本pharmaceutics textbook放的位置稍微移了一下,讓他們不會被我的椅子擋到,又可以被電腦上的視訊鏡頭拍到。
五點十分左右,organiser上線了。他和我先閒聊了一會兒,並再次強調這是informal interview,他只是想和我聊一聊,然後就直接進入正題。
他問我的第一個問題是要我稍微介紹一下我自己、我的經歷以及我的motivation。說真的,雖然說是informal interview,但剛開始的時候心情還真有點緊繃。這時候之前做的功課就派上用場,因為才複習過我的SOP,裡頭就有很清楚的描述這些事情,所以我腦袋裡有一個很清楚的架構,基本上只是把SOP裡講的東西再跟他說一次而已。
講完以後他又問我,如果我從這個programme畢業之後,我的future plan是什麼。這兩題大概算是萬年的考古題了,而且我也都有寫在我的SOP裡面,實在非常易答,讓我整個都放鬆下來。然後我就把我的計畫和以後想做的事情一五一十的告訴他,同樣的,我在過程之中還是不斷強調自己想做的每件事情都有其目的,都是為了達成我的最終目標所做的準備。
像這種類似career goal的問題,我覺得最重要的就是忠於自己,有怎麼樣的夢想就把它給講出來,不要怕夢想太遠太大會被笑,只要你是真的對這些你講的東西有熱情,就一定可以把你熱請展現出來讓對方感受到。加上如果這真的是你極度渴望達成的目標,你一定常常都在想要怎麼樣才能完成他,所以你對於自己的future plan一定有很仔細的思考過,在這樣的情況下要答好這種問題,根本是水到渠成的事。
很明顯的,我一邊說,他也一邊在看我的資料,我一說完,他就跟我說他對我SOP裡面其中一段關於animal model在drug development的描述他”agree and disagree”,然後他就開始述說他的論點。
在這邊我先岔開講一下英文聽力的問題。雖然我有先練習聽British accent(而且我覺得這對我的interview幫助頗大),但我的聽力畢竟離native還有很大的距離,而且這位organiser老兄講的又不太像正統的British accent(我猜他可能是義大利人),說實在的,他講的話我也不是百分之百聽得懂,而且他講話又很快,更增加聽懂得難度。不過畢竟interview時講得都是我熟悉的話題,所以我那個時候是根本放棄聽懂他每一個字,甚至每一句話在說什麼,直接試著了解他整段話的意思。只要聽懂個七成,加上對主題的熟悉和一點推理,大概就能完全了解,這點應該是interview時可以採取的策略。
在他說完他的論點之後,我也跟著發表我的看法,解釋我當初寫這段話的理由,然後我們就開始針對這個話題討論了起來。
這個時候我知道他有很強的clinical trial背景這件事就派上用場了,我特別強調我是站在做basic research的角度去看,盡量把討論的範圍侷限在我熟悉的部份用力表現。而當話題一轉到比較偏向clinical的角度時,我就不跟他糾纏,直接認輸,承認自己對clinical的東西只懂理論,沒有hands-on experience,所以不容易用clinician或physician的角度去思考這個問題。正是因為知道自己的這個弱點,所以更希望能有機會被enrol進這個programme增加這部份的知識,也進一步拓展自己在這個field的視野。同時,因為我知道他曾經在業界領先的公司待過,主持過很多clinical trials,所以我也想請教他我們這些basic science background的學生如果想走這一條路機會在哪裡。
很幸運的,我這個問題顯然問到點了。這位Organiser開始滔滔不絕的跟我分析我們這些non-medics在這個field的機會,然後從這邊扯到了他們這個programme如何處理non-medics在這個field的侷限,幫助non-medics能夠大展拳腳。接著他也提到他們如何將medics和non-medics透過這個programme給整合起來,讓彼此交流合作,達成1+1大於2的效果。
接下來,就變成他在向我解釋他們辦這個programme的理念,他講得非常仔細,還屢次停下來跟我確認我能認同他們的理念。這時候我心裡就有一點感覺搞不好我有機會拿到offer了。
在經過這段過程之後,他又問了我幾個問題,像是我有沒有辦法在UK待一整年完成這個programme,或著我有沒有足夠的funding來負擔我的tuition fee等等,讓我更確定我應該會拿到offer。
在我一一表示沒有問題之後,他說他還有一個非常重要的問題要問我。他先強調”I don’t want to push you to one direction or another”,並向我解釋他們這個course招的人數不多,而且他們會確認有超過一半的人是medics,剩下才是non-medics。當學生被enrol進來之後,到底是有幾個學生會來念對lecture來說差別不大,但是對於supervision就會有較大的影響。他想確保每個學生都能受到很好的supervise,所以確定他想要的學生願意來是很重要的云云。
講了老半天,我本來想說他應該是要問我請到之後要不要去念,沒想到他忽然開始展現英國人的禮貌,又扯到別處去講了一堆客氣話,讓我都有一點不太知道他到底在問什麼了,不過最終講回來還是這個問題。
他說他看到我在application form裡有寫我另外有申請A校和B校類似的programmes,然後他說他對這兩個學校我請的programmes也很熟,他覺得A校的course “is less structured than ours”, 然後又再次強調 “I don’t want to push you to one direction or another”(他不斷重複這句話,我印象超深的),不過他想知道如果我三間的offers都拿到,會想去哪一間。
很有趣的是,當我說”this is a hard question to answer”時,他立刻打斷我,又再次強調“I don’t want to push you to one direction or another”,然後跟我說,也許我可以改為分析一下我對這三間學校的看法。
在這邊我就有一點點取巧了。我那個時候覺得我應該很有機會拿到offer,因為這位organiser在interview的過程中看起來對我很有興趣,所以我決定博大一點。我先跟他說我已經拿到A校的offer了,然後就順著他似乎對A校那個course評價普通的口氣說話,直接跟他說因為貴校和industry的關係非常緊密,而我認為這個field是需要學界和業界緊密結合才能有所成果的,由於貴校甚至能提供我到業界去做research project這個選擇(這是他們網頁上寫的),我覺得是非常珍貴的機會,所以如果是貴校和A校比的話,雖然我沒辦法立刻給promise,但我會比較prefer貴校。
這段話並不完全是事實,但我也沒有說謊。真實的情況是,我對A校和這間和我interview的學校都非常感興趣,他們也各有自己的優點。在和這間學校interview之前,我雖然已經拿到了好幾間學校的offers,不過因為我還沒拿到全部的申請結果,對於自己要accept哪一個offer,根本還沒有開始思考,當然更不會想到如果拿到現在這間學校的offer的話,A校和現在這間學校到底要選哪一間這個問題。
不過因為這次interview和這位organiser算是相談甚歡,他的理念我也非常認同,加上A校之前因為某些原因讓我感覺他對學生好像沒有那麼用心,而且我也沒有跟A校interview過,對於A校的理念沒那麼清楚,同時剛剛這位organiser又說A校的course arrangement比較沒有那麼structured,所以我當下就決定博他娘的一舖,直接告訴他我比較可能選擇現在這個programme。至於我說我比較prefer這個course的理由,也不是胡謅,和industry的良好關係本來就是這間學校讓我很感興趣的原因。
而另外一間B校,我告訴organiser,因為對方的academic excellence、great reputation和他們剛好有一個research theme非常fit我的興趣,所以我實在很難決定到底會去哪一個,也許我還得多做一些研究,才能下定論。
Organiser對我的答案好像還頗滿意的,先對我表示他完全能夠理解,然後跟我說他還有幾件事情想要跟我談一下。
在繼續講下去之前,這邊我又要再岔開一下了。我覺得上面那個過程有一個很重要的訊息可以跟大家分享,那就是你在interview的時候,如果碰到不知道怎麼回答或很難回答的問題,其實可以不要直接給一個明確的答案,而改為試著分析問題,然後把你思考的過程講給對方聽,提供幾個可能的想法。這樣一來,就算你不能夠給答案,至少也證明了你有分析和思考的能力。
再回頭講接下來interview的過程。
他說他從我的SOP中看得出來我主要的興趣是在immunology,但他必須告訴我,儘管他們都會盡量讓學生可以做到自己最感興趣的project,且對他們而言,要替我找到一個做immunology的老師並不困難,但是他希望我能了解,他們並不能保證我一定會拿到我想要的project,因為research project是這個course很重要的一部分,他希望每個人都能在非常好的supervision品質下做自己的project,所以我也有可能會因為supervision的問題,最終只能做一個和immunology間接相關的project,譬如研究如何modulate immune system去治療multiple sclerosis之類的,他希望我在這部份能夠有flexibility。
這原本就是我計畫好的說詞,只是沒想到先一步被他說出來了,所以我當然是跟他說沒有問題。
跟著他又講起了我的background,說我在這個field有我的strengths,但也有頗明顯的weaknesses,所以他們會從整體去考量,盡量customise一個能讓我得到最多benefits的curriculum,到時候他們也會讓我參與討論和安排。接著他指著我身後的書架整個笑開懷的說他很高興看到我書架上放了pharmacology的書,表示我真的對這個field很感興趣,也知道自己的不足,已經開始預做準備。
我當下真是得意到快要瘋掉,想不到耍個小心機居然中了大獎。不過話說回來,類似的經驗其實我已經有很多次了,很多真的很厲害的人,觀察力都相當敏銳,常能注意到一些很小的細節,所以你在小細節上的用心或不用心,其實常常都會被看穿,特別是那些你在準備時就知道自己比較弱或準備不足的地方,往往就是到時候會被抓出來狂電的地方。Interview的機會只有一次,所以只要事前想到有什麼比較明顯的弱點,絕對要想盡辦法去彌補,如果來不及彌補,至少也要努力讓人家感覺到你想補強的用心,盡量增加自己的機會,反正沒被發現也不會有什麼損失。
講完這個他忽然話峰ㄧ轉跟我說,為了維持這個course的品質,他們每年能夠收的學生有限,而且這是一個非常花錢的programme,所以他們很希望自己能夠招收到真正有潛力的學生,是以他們的admission process is extremely competitive,像今年他們就只打算招5個medics和4個non-medics。我一聽嚇一大跳,想說他奶奶的該不會要被reject了吧?
正當我心裡七上八下的時候,他接著說,他覺得我是一個非常有potential的學生,definitely meet the criteria。然後他向我解釋,學校在做decision的時候,會非常尊重他的意見,如果他說”I am not interested in this applicant”,那這個 applicant肯定會被reject,反之如果他說他很喜歡這個applicant,覺得他很有potential,那該位applicant就幾乎可以確定會收到offer,所以他可以向我保證,只要我的eligibility沒問題,像是成績有達到upper second class和IELTS有到6.5分(還是7我忘記了)以上,就一定會拿到offer。
隨後就又是一大堆的理念宣達,告訴我他希望每個學生都能pass with extinction。雖然ordinary pass也是acceptable,但他覺得那沒什麼了不起的,而push我們pass with extinction也是他們的重要責任等等。所以他說,他不希望我選擇到industrial environment去做我的project,因為supervise每一個學生是他們的責任。他不喜歡把學生enrol進來,把他們丟到GSK或著Pfizer,然後就放他們自生自滅。如果我願意待在學校裡面,他比較能夠確保supervision會是最高品質,業界的經驗不必急於一時。聽他講完之後我超開心的,真的覺得自己賭對了,這位organiser聽起來對學生相當用心,要求也很高,應該可以學到很多,雖然還要進一步考慮其他條件,不過這個programme應該是相當不錯的選擇,可以正式納入考慮。
後來就是他讓我追問他幾個問題,確定我真的對他們的programme已經有了透徹的了解,並告訴我他希望我收到offer以後能儘早(ASAP)告訴他我的decision,不然如果因為他發了offer給我就reject另一個也相當outstanding的學生,那會是對人家非常不公平的事。
這麼天經地義的事情我當然一口就答應了。於是這個很奇怪,根本是來宣達理念最後卻讓我拿到offer的”informal interview”就到這邊結束了。如果說還有什麼我可以提供給大家的資訊,那就是這位organiser在結束前誇獎我的英文非常好這件事。
事實上,我的英文並不好。能夠這樣很順暢的和對方溝通除了我先前提到聽整段話抓意思的技巧之外,我覺得用很簡單的字和句子盡量精確的把你的意思很有邏輯性的表達出來,不要一直去思考文法,專注在你思考的內容是很重要的。畢竟這不是語文測驗,講得清楚比一直換同意字和注意文法正確更重要。
還有一定要確定自己的每一個回答都是思考過後才說出口的,這點很重要。格主以前在台灣面試,就遇過因為回答得太快,沒有想清楚就劈哩啪啦講了一堆,結果後來發現自己整個講倒了,錯恨難反的窘境。是以在回答問題的一開頭,盡量先講一些類似:”well, this is an exceedingly interesting question...”或”oh, it’s a very difficult question to answer, but I think...”的屁話,幫助自己爭取一些思考的時間。
最後,一定要對自己有信心,一旦你沒信心就很容易緊張,腦袋會很容易打結,導致你無法用不熟悉的語言精確表達出你的意思。我想,如果你能進入到interview的階段,人家多少都是對你已經有一些興趣了。你所要做的就是盡全力展現自己過往累積的成果,不要畏懼發表自己的觀點,反正你永遠不會知道人家期待收到的是怎麼樣的學生,也不知道他們怎麼判斷學生的程度好壞,interview感覺良好卻被reject或interview被電超慘卻拿到offer的例子不勝枚舉,不如就好好做自己,把所有的籌碼丟出來,至於是龍是蛇,就交給命運決定。