There is no such thing as "perfectly safe drugs"

稍微對clinical trial有點認識的人應該都知道，這個trial的phase I主要的目的是在測試investigational new drugs (INDs) 的safety。

但不知道大家有沒有想過，世界各國審核新藥上市的機構如FDA，是如何定義一個INDs是否展現出足夠的safety，因此能夠通過phase I trial而進入phase II trial？

在能夠回答這個問題之前，格主想要先在這邊更仔細的說明phase I『真正的』purpose。至少站在格主自己的角度，test for safety這個purpose雖然不能說錯，但至少是相當不精確的。

首先，站在medicinal chemists的立場，他們會引用toxicology之父Paracelsus的話告訴你：”everything is a poison, nothing is a poison. It is the dose that makes the poison.”

也就是說，這世界上所有東西只要dose不對，都是有毒的。水是生命能夠存在的重要因素，甚至可以說是生命之母，但喝了過多的水也會因為electrolytes imbalance導致water intoxication，甚至會造成死亡。所以，如果phase I的purpose是要求INDs一定不能有toxicity，那這世界上就不會有任何新藥能夠上市了。

再者，如果各位對藥物作用的mechanism有所了解，就會發現很多藥物之所以有效，正是因為他們具有toxicity。以治療cancer的藥物為例，他們就是cell poison，具有非常強的toxicity，只不過他們具有的是selective toxicity，高度的selectivity讓這些藥物可以殺死cancer cells，但讓大多數的normal cells活下來。同理，很多antibiotics和antivirus之所以有效，就是因為他們對於pathogens是很強的poison，不過對人類的毒性就很低，所以可以成功的殺死pathogens而讓人類保持健康。

所以問題從來不在一個藥物到底有沒有毒，而在這個藥物的toxicity是否能夠或應該被容忍。因此，對於clinical scientists來說，phase I的真正目的在於測試：”the pharmacology of a drug can be safely expressed in humans under reasonable dose.“也就是說，clinical scientists想要在phase I做的事是想看看當初他們認為這個INDs應該要展現出來的pharmacology能不能夠真的在人類身上被看到。

Pharmacology基本上就是研究drug on body (pharmacodynamics) 和body on drug (pharmacokinetics) interactions的research，body on drug看的是一個藥物進入人體內之後，是如何被人體吸收 (absorption) 、如何在體內分布 (distribution) 、如何被代謝 (metabolism) 以及如何被排泄 (excretion) 的。而drug on body則是研究藥物在人體內作用mechanism的研究。這類研究一開始都是在cell culture或animal model上做出來的，而phase I則是要把這些在cell和animal model上做出來的研究在人類身上做一個驗證，所以phase I study又被稱作是proof of mechanism study (POM) 。

要做到POM，一個很重要的條件是得找到一個適合用在人類身上的dose。如果沒有辦法找到適合的dose，那麼一個其實應該要上市的INDs很可能會因為給的dose太低而無法展現出其應有的pharmacodynamics (PD) ，導致這個INDs白白被捨棄。反之，如果一個藥的PD確實能夠由動物實驗上被translate到人類身上，但卻必須在一個極高、高到會造成強烈toxicity的dose下才能被觀察到，那麼這個藥其實就不應該上市。是以，translational scientists在進行phase I study時，除了利用在動物實驗上得到的資訊推測可能的dose之外，還會做一個dose escalation study，找出合理的dosing range，然後看看在這樣的range裡頭，IND的pharmacology能不能被safely expressed。

好了，到這邊我們對於dose對toxicity或著safety的影響應該已經有了一定的了解，不過問題又繞回到了safety上。到底怎樣才能算是safely expressed呢？

這其實是一個somewhat arbitrary issue，在面對不同的diseases時，我們對於safety的要求與定義都會有所不同，所以最終決定一個IND夠不夠safe到能夠通過phase I的關鍵還是在regulatory agency（e.g. FDA）的規定。不過這個arbitrary issue還是有其背後的邏輯，格主雖然無法帶大家仔細檢視每個regulations的規定，但還是可以在這邊用一個disease當做例子說明regulatory authority決定safety的邏輯。

以type II diabetes為例，由於diabetes是一個chronic disease，所以所有的antidiabetic drugs都是必須長期服用的藥物。因此，一個antidiabetic IND在做phase I trial時，檢驗該IND是否會造成chronic toxicity或著其他chronic harmful effects就變得非常重要（反之，治療急性症狀譬如AMI的INDs就不會要求chronic toxicity的研究，因為他們是治療acute diseases，不會長期服用）。

同時，由於diabetes最主要的complication是marco&microvascular complications，所以antidiabetic INDs在經歷phase I trial時就會特別針對其對於cardiovascular system的影響做研究，而對於這部份的safety要求也特別嚴格，至少必須達到”have neutral effect on cardiovascular risk”才有可能被認為是具有足夠的safety。一般來說，檢驗cardiovascular risk的最好方法是outcome study，因此，儘管這樣的cardiovascular outcome study必須耗費相當多的時間來做research，通常regulatory agency完全不會在這點上讓步。

類似的情形也發生在hypoglycaemia上。一般而言我們認為diabetes的complications和insulin resistance以及過高的血糖有關 (hyperglycaemia) 。由於我們目前還不能治癒diabetes，所以能夠控制飆升的血糖就變成antidiabetic INDs一個很重要的治療目標。問題是抑制hyperglycaemia過了頭，很可能會造成另外一個life-threatening condition：hypoglycaemia。因此，regulatory agency也會要求INDs要能夠demonstrate “low possibility to induce severe hypoglycaemia”。

不過從字面上我們就可以很明顯的看出來，regulatory agency對於 cardiovascular risk和 hypoglycaemia的safety要求是有所不同的。Cardiovascular risk的規定比較嚴格，必須至少是neutral effect，而hypoglycaemia則是low possibility就可以了。這樣的例子很明顯就可以看出regulatory agency定義safety的邏輯。在diabetes這個disease裡頭，cardiovascular diseases很常是最終造成death的原因，因此一個治療diabetes的藥物如果會增加cardiovascular risk，那即使他對血糖的控制再好，也不能算是safe。而hypoglycaemia則是很直觀可能會產生的side effect之一，而且有一定的機率會造成death，所以也必須被嚴格規範，但由於嚴重程度不如cardiovascular diseases，所以在規定上也不如cardiovascular diseases那麼嚴格。

在這樣的邏輯之下，如果一個antidiabetic IND會造成病人性慾攀升，這樣的side effect就不會是regulatory agency關注的焦點，因為不會造成病人的生命威脅。但是如果造成病人性慾攀升的同時也會造成病人過度興奮，導致病人cardiovascular risk稍微增加，那病人性慾攀升這個side effect就會是必須在phase I trial中被demonstrated的項目，不過要求會顯得寬鬆許多。

講了這麼多，格主主要想要表達的是這世界上根本沒有完全safe的drug。這些都是trade-off的結果，讓病人忍受一些可能的risk和side effects，以便對付相對來說較嚴重的疾病。這些regulatory agency要求的，並不是一個IND必須perfectly safe，而是要確定IND的toxicity/harmful effects是tolerable in a particular situation with a particular mechanism，而這裡的tolerable指得通常是irreversible的side effects，像是death。至於一個東西到底是不是足夠安全到能夠被食用，格主認為這就比較屬於個人承擔風險意願的問題，有些人認為即使是吃下去會想吐，都不是可以接受的side effect，有些人則認為即使吃下去10後年可能會有10倍機率得到cancer，為了滿足口腹之慾，那也是值得付出的代價。這都是屬於個人選擇的部份，不是science或regulatory agency能夠幫助各位解答的。做science或當regulatory agency的人能做的，就是提供足夠的資訊，告訴大家我們的判斷是如何做出來的，至於接不接受我們的判斷，以及個人是否要服用某個藥品，就不是我們能夠控制的事情了。