Note:

因為blogger會有很多廣告留言,所以我有設留言管制。大家留言留一次就好,只要不是廣告,我都會定期去後檯把留言給撿回來。

造成麻煩還請大家多多見諒。

2013年1月22日 星期二

Far from perfect

2006年3月,一支叫做TGN1412的藥物在London的一家醫院進行Phase I的first in human (FIM) study。

這支由TeGenero研發的monoclonal antibody,在pre-clinical的研究當中展現出相當良好的efficacy與safety,因此通過了MHRA(英國的FDA)的審核,將由Parexel進行臨床測試。

第一期的臨床測試,一般來說是屬於瞭解藥物safety和dosing range的臨床研究,研究人員會針對藥物的安全性和pharmacology做研究,主要的目的在瞭解藥物在人體內的PKPD(proof of mechanism, POM),以及劑量和efficacy/toxicity的關係。



TGN1412當初在研發時,希望能夠target的目標是一個在T cell上的receptor,叫做CD28。一般來說,如果我們要完全活化 (activate) 人體內的T cells,會需要兩個不一樣的刺激,一個藉由T cell receptor (TCR) 傳遞的活化訊息,另一個則是藉由CD28 engagement傳遞的co-stimulation活化訊息。在正常的生理情況下,如果只有TCR的訊息而沒有CD28 co-stimulation,T cells不但不會被活化,還會走向一個叫做anergy的狀態,讓T cells完全不活化。


而在老鼠上研發monoclonal antibodies的過程中,研究人員們意外發現如果我們只用monoclonal antibodies去刺激CD28,會導致T cells產生一種叫做superactivation的現象,使得T cells比平時更為活化。


一般來說,T cells的活化代表著我們的免疫系統功能活躍,可以掃蕩外頭來的病原體或著體內的癌細胞,但反過來講,活躍過頭的T cells也很可能會造成免疫系統對自己本身的細胞和組織產生免疫反應,變得敵我不分,攻擊屬於自己的健康組織和細胞。


不過也有少數的T cells比較特別,被活化之後產生的效果是抑制免疫系統的活化,這類的T cells我們將之稱為regulatory T cells (Treg) 。但是因為Tregs在人體內的數量比較少,和一般的T cells也有很多不一樣的地方,所以一般來說當我們講T cells被活化時,造成的多是免疫系統會被啟動這樣的結果。


而既然TGN1412的target是CD28,加上他又是一個agonistic antibody (簡單講就是他可以activate CD28) ,因此我們可以合理的假設TGN1412可以造成所謂的superactivation,讓免疫系統活化。因此,原本研究人員研發這支藥,是希望能夠將之用來刺激immunosuppressed patients的免疫系統,讓他們的免疫力回復到正常水準。舉例來說,某些leukaemia的病人,在接受化療之後,很可能會因為骨髓裡製造免疫細胞的幹細胞受到傷害,導致免疫細胞數量大幅下降,因此產生成免疫能力低下的狀況。所以如果我們可以活化這類病人體內剩餘的T cells,也許就可以使這些病人的免疫力增強一些。


不過在前臨床研究的數據中,這個假說徹底的失敗了。研究人員發現TGN1412不但無法活化T cells,還會大幅抑制免疫系統的功能,所以他們並沒有獲得任何繼續研究TGN1412是否真能用來治療immunosuppressed patients的機會。可是這個意外的挫敗卻也帶來了另一個極佳的機會,因為TGN1412既然是一個超強效的免疫系統抑制藥物,那他就很可能可以用來治療像是multiple sclerosisSLE這類的自體免疫疾病。


逮到這個意外的機會,研究人員當然就開始收集額外的pre-clinical data,想要證明這支antibodies不但能夠抑制過度活躍的免疫系統,且安全性還相當良好。


在pre-clinical研究中,標準流程是要以rodent和non-rodent animals來收集toxicity的資料。一般而言,rodents會是rats、 mice或hamsters,non-rodent則會是dogs、non-human primates或著mini pigs,而在這個case裡,他們用的是猴子。由於這是和人類非常相近的物種,因此我們在將動物實驗的data translate到人類身上時會更有信心,同時也可以順便評估藥物的efficacy。

在收集這些pre-clinical的data時,研究人員當然也不會忘記要嘗試找出為什麼當初對於這支antibodies效果的預測會錯誤的原因。然後他們從動物實驗中發現原來TGN1412會偏向讓Tregs活化,因此會導致整體的免疫功能被抑制。


在知道了可能的mechanism之後,配合相當正面的data顯示TGN1412既安全又有效,TeGenero的研發人員便開始向MHRA進行FIM clinical trial的申請,並委由Parexel來幫他們進行clinical trial。在英國這邊,你要申請clinical trail,必須通過MHRA、ethical committee (NRES-REC) 和local R&D site的審核,而送審的資料除了support你可以進行人體實驗的data外,你還必須寫好pre-specified protocol和statistical methods、證明你能夠在符合GMP的情況下製造這個藥物和其他一大堆有的沒的規定,非常麻煩,目的當然就是為了要保護受試者的安全。


正如同前面所說的,TGN1412的data相當正面,所以他們在regulatory authorisation這關也沒有遇到太多問題,很快的就進入了FIM trial。他們一共recruited了8個healthy volunteers來進行這個double-blinded, randomised, placebo-controlled trial,其中兩人注射的是placebo,另外六人則以在animal test上測到最高安全計量的1/500 (註ㄧ) 施打TGN1412。


結果這個FIM trial很快的就變成了一個悲劇。六個施打TGN1412的participants全都在一個小時左右開始出現噁心、嘔吐、發燒和極度疼痛的症狀,根據醫師判斷,這些症狀是由cytokine storm所造成,四個人還因此產生了multiple organ failure,在鬼門關前走了一遭,也留下了一些不可逆的傷害。這個所謂的cytokine storm,基本上是屬於免疫系統過度活化造成的systemic inflammatory response,也就是說,TGN1412在人體內造成的反應似乎和研究人員在動物身上看到的相反,和原本的假說比較類似。但奇怪的是,這些病人在施打TGN1412數小時後,體內的白血球又幾乎完全被摧毀殆盡,由就這點來看,他的effects似乎還是比較偏向immunosuppression。

這個case很快的就引起了媒體和大眾的關注,甚至有記者將這個case做成documentary,狠狠地刮了MHRA和pharmaceutical industry一頓。

不久之後,MHRA發佈了他們的調查報告,表示他們認為TeGenero的pre-clinical data是沒有問題的,做得也夠完整。另外protocol也是經過MHRA和MRES-REC核准的,加上沒有證據顯示Parexel進行FIM時有protocol violation的問題,且participants產生的cytokine storm看起來像是on target effects (註二) ,所以以手上pre-clinical data顯示的安全性和tolerability來看,這樣的悲劇是無法排除會發生,但卻不可預期的。

另一方面,德國的regulatory agencies (TeGenero是德國公司,而負責TGN1412的manufacturing的Boehringer Ingelheim也是德國公司) 針對TGN1412的生產進行的調查也顯示在manufacturing方面沒有問題。加上當初TeGenero也有向美國申請patent,美國方面的看法基本上和MHRA一致,認為從前臨床的data上判斷,TGN1412應該是well-tolerated in human的,這些都再再說明了這個悲劇的不可預測性。

當然,後來有很多專家對這個case做出檢討,譬如爭議最大的兩點,就在於給藥時間太過密集以及一次把藥連續給予6個受試者這兩點。由於monoclonal antibodies在人體內的代謝較慢,甚至會留存一個星期以上,所以短時間內的連續給藥是比較不建議的方式。但由於這個藥物一開始的測試劑量極低,所以理論上即是他是humanised antibody,對human CD28的affinity會比較高,這個劑量應該也不會造成問題才是,這也是MHRA當初會批准這個給藥時間較短的protocol的原因。

同時,也就是因為藥物的使用劑量極低,所以他們才會選擇一次給予六個participants施打TGN1412,每個participants施打的中間只有10分鐘的間隔。格主學校這邊的一位教授剛好有參與這個事件的事後調查,他表示這個部分是他們認為唯一可以說是"hadn't been done properly"的部分,也是最需要被改進的部分,如果當初他們是一個一個來,至少受到傷害的participants數字就會大幅降低。

至於很多媒體後來提出來所謂其他專家的建議,例如像是當初申請的pre-clinical data中少了把TGN-1412加入human primary cell culture中,比較看看和加入猴子的primary culture (註三) 中狀況有沒有一樣等等,聽起來好像頭頭是道,但說穿了這類的in vitro data極有可能也無法說明什麼,所以其實都幫助有限 (註四) 。

所以說穿了,目前我們對於TGN1412這個悲劇的解釋,基本上就是一個unpredictble且非deliberate的事件。講得更白點,這種事情就是clinical research不可避免會發生的風險,因為clinical trial是一種experiment,而只要是experiment,就會有風險,這是一個非常殘酷,但也非常現實的事情。

當然,這種政治不正確的說法是很難讓大眾接受的。事實上,連身在這一行的professionals和regulatory authority也不認為這樣的說法夠有說服力。所以我們在這個TGN1412的悲劇之後,又加入了很多regulations,希望大家可以從中獲得教訓,再把這樣的悲劇發生率降得更低。另外,在這個事件之後,以CD28當作target的藥物,基本上就已經被拒絕在clinical trial的門外了,但我們對於CD28和TGN1412的研究並沒有停止,為的就是讓我們更瞭解這個悲劇的成因。

格主說這個故事想表達什麼呢?

我想說的是,最近有很多對於醫學、生物醫學和pharmaceutical industry非常不信任的言論在現實生活中盛行。某種程度上,之前一些Big Pharma自己搞出來的醜聞當然必須負起很大的責任。但另一方面,當這種實驗失敗的悲劇或著醫療失敗的慘案被放到媒體上時,由於太過怵目驚心,往往會造成大眾對我們這些clinical researchers或著clinicans的不信任感,甚至會認為我們就是一群只想賺錢,把人當白老鼠的、狼心狗肺的東西,而FDA和MHRA這樣的regulatory authority要不是缺乏expertise可以supervise我們的研究,就是和我們狼狽為奸。

但這並不是事實。

事實上,大多數在這個產業或學界的人,也都是正常的人類。我們和general public一樣,看到這個事件會感到傷心、難過,甚至會憤怒自己在做了這麼多的努力之後,居然還是讓這種事情發生。

同時,只想賺錢,不把病人的健康和安全放在眼裡也不符合pharmeceutical industry的最大利益。大部份的biotech只要經歷一次這種事,他們就再見了。像這個case裡的TeGenero就在TGN1412事件後,從一個未來之星走向bankrupt,而即使是擁有豐富資源的Big Pharma,也禁不起幾次這樣的事件。

可是即使我們做了再多努力,也不可能保證這種事情不會發生。事實上,大多數國家針對clinical trial的regulations已經嚴格到讓這件事情很難出錯了,舉個例子來說,像在這個TGN1412的case裡,我們可以很清楚地知道,在動物實驗中安全的藥,在人身上不一定安全,也不一定有效。可是換個角度去看,很多在動物身上沒效或有毒的實驗藥物,並不代表在人身上就沒效或有毒。可是我們並不會去嘗試這種可能性,因為clinical research一個基本的philosophy就是我們只要一犯錯,賠上的就很可能是人命,或著會對受試者造成無法挽回的傷害,所以不論是researchers或著regulatory agencies,都是抱著寧可錯殺一百,不可錯放一個的心態在制定法規。

另外還有一個例子。滿久之前有某間大藥廠想要推出一個新一代的藥物,我們姑且稱之為X。這個X之所以被認為有市場,是因為現在市面上和X類似的藥物,有一定機率會造成病人產生GI bleeding的副作用,而X除了效果和市面上的同類藥物相同,也少了這個副作用。但是實驗結果指出,X藥物和市面上的其它藥物一樣,有非常低的機會可能會造成heart failure (請注意可能這兩個字,意思是,其實我們不確定) 。因此,regulatory agency拒絕了這個藥物的上市申請。

在researchers的眼中看來這有一點ridiculous,因為如果我們不讓這個藥上市,那我們就得繼續讓又可能造成GI bleeding,又有極低機率造成heart failure的藥在市面上流通而不被淘汰。

但regulatory authority也有他們的道理。當初那些現在在市面上流通的藥,並不知道可能會造成heart failure,所以才會讓他拿到licence上市。而經過多年的post-marketing surveillance,看起來這些藥引發heart failure的機會真的很低,因此整體效益仍屬正面,所以他們的licence並沒有被withdrawn。可是我們在這個X新藥真正上市,並進行長時間的post-marketing surveillance之前,是不可能真正知道這個X新藥可能造成heart failure的機率會更高或更低,因此regulators不願意多加入一個風險到市場上。所以,現在要繼續研發這類藥物,就必須同時解決GI bleeding和可能造成的heart failure這兩個問題,或著至少要能夠證明造成heart failure的機率是低過市面上的藥物的。

這個,就是我們在做這些clinical research時小心、保守的程度。Researchers很努力的自律,而regulators則很努力的監督。但即使這樣,我們都還是會犯錯。為什麼呢?因為一些你在事後看了很明顯的事情,其實在事前看真的一點都不明顯。以TGN1412來說,事後大家知道出事了,人人都會說可以改進protocol和pre-clinical data,但在事前那個pre-clinical data看起來well-tolerable的context底下,真的很難看出來有什麼不妥的地方。這就好像你即使準備的再久再努力,考試考完之後都會發現自己當初沒念好的地方,或著面試完後一定可以找到當時應該做得更好的部分。所以如果你事後硬要去找,一定都可以找得到能夠改進的地方。就這點而言,你要說regulatory agency沒有足夠的expertise也不能說你錯,因為他們雖然有足夠的expertise去做最嚴格的把關,但他們沒有先預測未來然後再回頭retrospective去看的expertise,不過我想在我們發明時光機器以前,也沒人會有這種expertise。

另一個原因是,人本來就是會犯錯的。Kevin Durant的罰球命中率超過九成,但他還是有接近一成的機會失手。洗碗這麼簡單的事,大家都會做,很可能也都常常做,但就是會有不小心把碗打破的時候。又或著醫生做醫療,即使有再多經驗,一萬次裡面可能也會有一次失手,這都是沒辦法的事。

但即使是這樣,做clinical research的人還是要在錯誤因為這些無法避免的原因發生時扛起責任,甚至要接受懲罰。所以這其實是一個很嚴格、嚴謹的regulatory system,而且這個system裡面的人,大多數都不是壞人。

因為如此,我認為這些人,還有那些最近在台灣被告得很慘的醫生,應該值得多得到一些credit。

而就像我前面強調的,即使真的都沒有人犯錯,因為clinical research實驗的本質,我們還是可能會失敗、會對participants造成傷害。每一次的傷害都會帶給我們教訓,也會讓我們在下一次能夠把風險再度降低。事實上,就降低風險這點而言,我們現在已經做得相當不錯了。可是我不認為會有我們真正能夠完全避免風險的一天到來,對於這種事情,我們自己也很無奈,只能希望研究的速度再快一點,突破再多一些,寄望著能夠預測toxicity的那天真的能夠到來。

每次講到這種事情,都會讓我想到Brandon SandersonMistborn Trilogy第一部裡面,主角紋和Kelsier的一段對話。紋和Kelsier儘管身為迷霧之子,擁有強大的力量,還是被恐怖的審判者打得屁滾尿流,紋還差點因此丟了性命。

後來在紋逃離鬼門關之後,她問了Kelsier一句話,紋說:「我們不是所向無敵的對吧?」

Kelsier聽了以後就笑了,他回答紋:「是啊,我們還差得遠呢。」

這個,就是我對我們這些clinical researchers的看法。和上一代的researchers或著general public比起來,我們現在擁有的知識和技能的確相當強大。但是和我們要對付的敵人比起來,我們,還差得很遠很遠呢。

所以,如果可以的話,還是希望大家多給我們一點support,多給clinical research一些支持,讓我們擁有更強的力量,去和這個強大的敵人周旋,也讓我們能夠繼續降低participants可能面臨的風險。






註一:這部分我不是非常清楚所謂的最高安全劑量指得是什麼,根據我和當初參與調查的教授討論的結果 (教授表示過了太久他忘記了Orz) ,我們猜指得應該是maximum tolerated dose (MTD),不過也有可能是經由no observed adverse effect level (NOAEL) 轉換過來得到的maximum recommended starting dose (MRSD)。不論是哪個數值,1/500理論上都是低到不能再低的安全劑量。

註二: 在clinical research中,on target effects指的是藥物產生的effects確實是來自藥物作用在我們預期的receptor上,而off target effect則是指藥物產生的effects是因為藥物和其他的receptors產生interactions,所以造成未預期的副作用。在這個case裡,如果產生的effects是由TGN1412作用在CD28上產生的,那就是on target,如果是TGN1412作用在其他的receptors上,例如TCR,那造成的effects就是off target effects。值得注意的是,不論是on target或off target,只要是unwanted effects,都可以說是side effects。

註三:Primary culture是把新鮮的組織取下來做細胞培養的技術,一般認為這樣做得到的數據會比用cell line做的culture更貼近true biology一點。


註四:我的理解是MHRA的解釋是TeGenero其實有這個數據,只是MHRA沒要他們放。為什麼呢?因為他們有更據有預測效力的in vivo data。不過這個消息來源不知道可不可靠,大家看看就好。

2013年1月16日 星期三

都靠自己才是偽議題

本來想寫點最近讀到一些很有趣的biotech議題,不過現在改變了主意,一方面是因為想了一下寫起來好像很花時間,最近實在沒那麼多心力可以放在blogging上,二方面看到下面這篇文章實在覺得太誇張,不寫篇文章抒發一下情緒實在不痛快。


這位說自己從小就住在永康商圈的Mr. Jamie說22K是個偽議題,然後用紅豆冰和芒果冰來比喻,說問題是:

「紅豆冰就是紅豆冰,無論如何它就不是芒果冰,如果你想要賣 160 元,那就得想辦法變成芒果冰。政府當然可以統一規定全台灣紅豆冰一碗至少都要賣 100 元,但那沒有幫助,因為人們可以非常簡單的忽略你的紅豆冰,走到下一攤去吃芒果冰 — 況且當紅豆冰都要 100 塊,那只會讓芒果冰的 160 看起來特別划算。」

所以結論是我們應該努力讓自己變成芒果冰,而不是繼續當一個想賣160元的紅豆冰。

一般來說,我還滿喜歡用類比的方式來簡化問題,就好像我們用簡單的model去研究複雜的問題一樣,雖然無法虧得全貌,但可以得到線索,之後再慢慢把較複雜的事實給拼湊起來。

問題是我們在用簡化型的model時,還是得注意不能夠把關鍵的條件給拿掉,否則這個model就會變得一點都不make sense。舉例來說,如果你今天要研究有性生殖,你就不能夠拿E.coli當model,因為E.coli根本就不會進行有性生殖。

另外一個有趣的例子是,我們在做clinical research的時候,常常會用所謂的surrogate endpoint來代替原本要測量的endpoint,譬如說我們想要測試一個新藥對治療renal failure有沒有效果,這時候的endpoint可能就是恢復kidney的功能。但這很難測量,於是我們就用一個當renal failure發生時會在血液裡大量出現,但kidney功能恢復正常後量又會下降的A protein當作biomarker,用他來替代原本的endpoint,以這個biomarker的變化量來評估新藥的效果。

現在假設我今天要設計一個clinical trial,原本的endpoint是病人死亡率下降。很顯然的我一來沒那麼多時間等病人死亡,二來這在道德上也不被允許,所以我勢必得找一個biomarker來當endpoint,簡化我實驗的複雜程度。於是這時候我選了會在病人死亡2分鐘後立刻大量出現在血液中的biomarker K來當surrogate endpoint,這看起來像是一個sensible的選擇嗎?

像上述這樣的情況,你做的事情根本就不叫做把事情簡化。這叫做耍白痴。

所以雖然簡化和替代不論是用來說明事情或著做實驗都很好用,但若你是把討論的標的或討論的關鍵條件去掉/改變,很顯然這並不是一個可以被接受的方法。

這就是Mr. Jamie那個比喻的問題。他的比喻和現實的差距實在太大,讓他整篇文章都顯得沒有意義。

如果大家還記得當初22K這個數字是怎麼來的,就會知道這根本不是一個由市場決定的數字。

所以問題根本不在紅豆冰想賣芒果冰的價錢,但在市場競爭下這根本是癡人說夢。

真正的問題,是在那條街上的黑道老大帶頭說現在一碗30元的紅豆冰價值應該只值20元。

又或著我換個方式舉例,現在的情況其實比較類似今天有個老闆原本紅豆冰賣30元,結果管那條街的黑道老大說老闆賺不夠多,所以以後大家買紅豆冰都要買100元。老闆錢賺更多,顧客荷包變薄,但這並不是市場競爭的結果,而是黑道老大和冰店老闆上下交相賊的結果。

也許你會說,那你可以不要去這家店吃冰啊。

可惜現在的狀況是,方圓百里內的冰店見到那家冰店好賺,加上黑道老大當初參與其中,所以他們就順水推舟的把紅豆冰的價格都定在100塊了,而且為了節省成本賺更多,他們還把已經暴貴的紅豆冰,弄得超難吃(想想看我們的低到有名的薪水和高到有名的工時吧!)。所以除非你有車子開,不然在價錢上你根本沒有選擇,你能選的只是那碗100塊的紅豆冰吃起來是超像屎,還是沒那麼像屎。同時,因為價格最便宜的紅豆冰售價都被拉高到100塊了,所以其他各種冰的價格也都跟著水漲船高。

可偏偏愛吃冰的都是剛出社會的年輕人,所以除了那種家裡環境好,供他去NYU念Stern B-School也不痛不癢的富二代,一般年輕人哪有其他選擇呢?他們只能想辦法在花100塊時不要吃到大便而已。

慘得還在後頭。當你因為一碗紅豆冰100塊而憤怒,上街頭抗爭時,黑道老大和富一代們會跳出來一邊說你奶奶的這一代的小孩都比較憤世嫉俗,沒有野心理想抱負,吃不了苦,一邊又覺得這些小屁孩剛出社會就想像我的小孩一樣吃一碗20000元的芒果冰,根本癩蝦蟆。但他們不知道的是其實這些人大多數都只是想要讓紅豆冰變回黑道老大插手前的一碗30元,人生的目標也只是吃個50塊一碗的大碗紅豆冰而已。

本來以為這已經是最糟的狀況了,沒想到這世界就是可以比你以為的還要更狗屁倒灶。

就在這個時候,有些富一代開始催眠你:「其實紅豆冰50元沒有那麼貴,吃起來覺得像屎的話自己要檢討。」邊說自己還邊吃著一碗20000塊的芒果冰。



然後有些新生代的芒果冰們也開始出來說:「紅豆冰一碗100塊根本假議題,你自己有本事的話一碗20000元的芒果冰也是唾手可得之物。」完全忽視自己能夠有本事背後的眾多原因,也包括了自己父母給的教育和眼界。所以他變成芒果冰後不是感激父母給的環境好,而是說別人根本紅豆冰。別人的父母沒辦法給種環境,抗議一下紅豆冰應該價格不公道都不行,不然就變成了在抗議假議題,還要被說成只是紅豆冰,這麼rediculous的事情,沒親眼看到實在沒有辦法想像。

接著,芒果冰先生居然還開始學起之前嚴長壽董事長的論調,表示:

「在不久以前的社會,紅豆冰一碗是不要錢的,如果你想當壽司師父,那就去一家壽司店當學徒,店裡會供你吃住,但幾乎沒有薪水。你知道現在的重點根本不是薪水,因為你是來學習的,學習怎麼從一碗紅豆冰變成超有價值的芒果冰,師父願意把他的畢生絕學教你,沒跟你收學費,還供你吃住,早就是大恩大德了。」

還說,是紅豆冰們受的教育、紅豆冰們的政府誤了他們,沒辦法把他們培養成企業需要的芒果冰。可他卻沒告訴我們憑什麼政府要為企業培養芒果冰而不是企業應該自己培養自己愛吃的冰。

同時,這位親愛的芒果冰先生有那個能力和機會去NYU受芒果冰教育,受完的結果居然是發現問題是出在紅豆冰受的教育與紅豆冰們的政府時,獲得了「紅豆冰們應該心懷感激的去給芒果冰壓榨」這個結論,這種芒果冰到了極點的邏輯我實在搞不懂。

此外,他也沒有搞清楚,如果今天沒有紅豆冰,芒果冰們其實也會很麻煩,所以紅豆冰是有價值的。不知道大家知不知道著名的marshmallow challenge?裡面有一個實驗的成果是,如果你在一個team裡面全部都擺CEO進去,這個team的表現只會是slightly above average,但如果你把一個CEO抽掉,換成executive assistant,這個team的表現就會大幅提升。

一個企業,本來就是很多人共同合作才有可能做得好的。我曾和某個上市公司的董事長聊天,他說他做事業的哲學是,大家討論好了,做出決定,那我就帶頭去衝。衝出來了,其實很大一部分是跟著我衝的人的功勞,因為他們常常才是實際上去把事情搞出來的人,所以要讓他們得到回饋。至於自己的那一份,根本不用擔心,因為我是董事長,所以大家衝得好,公司就好,我一定也大大得益。反之,衝失敗了,很大一部分是我的責任,因為做決定時,我是董事長,很多事情還是要我同意才能做,而遇到僵持不下或不知道該怎麼做的時候,也會是由我來做決定,因為我的權力還是最大。所以遇到失敗時,責任當然是由我來扛,這就是創業的高報酬與高風險。

這雖然是一個很簡化的說法,但他很精確的描述了一個事業要成功,必須是透過團隊合作才能達成的這個概念。因此,不論你的團隊成員是老手還新手,你都應該要付一個尊重人的薪水給他們,因為沒有他們,你不會是創業家。當然,我不是在說基層員工也應該年薪千萬,但是摸著良心付給人家一個可以好好生活的薪水,其實應該是個很合理的要求。不要跟我說什麼市場機制決定你的價值,就像我前面說的,這個22K的出現本來就不是市場競爭的結果。在臺灣這種常常根本是靠cronyism在做生意的地方,企業家自己跟人家競爭爭不過就來靠政府幫忙,外頭政府不給力,裡頭政府要起個頭,讓這些狗屁企業家順理成章壓低你的薪水倒還是做得到的

好笑的是這些cronyism專家講起創業還真都是同一副嘴臉,記得之前不知道哪本週刊講說沒背景不靠爸也能成功之類的,封面放了大大的一個嚴凱泰,奶奶的熊他好意思上我還不好意看。然後每次事業成功的時候都是自己的本事,好像承認一下別人也有功勞會顯得自己不夠厲害一樣。而沒賺到超多錢只賺很多錢的時候就都是政府和年輕人的問題。

本來我還以為只有上一代的老頭子會這樣,沒想到這一代的芒果冰也差不多,做創投這種最需要靠別人幫忙的事業,還可以說創業都是靠自己」,如果說芒果冰裡頭也有霸主,差不多就是長成這副德性吧。

所以,在我看來,22K不但不是假議題,還是個反映了很多我們社會和政府問題的議題。

要說真有什麼是假議題的話,那什麼創業都是靠自己,大概才是矯情到不行、假掰到掉渣的假議題吧。