生技製藥產業在台灣的發展

因緣際會底下看到了周成功老師「學界的一齣國王新衣」一文，有些與周老師不太一樣的看法。

周老師是我尊敬的人，雖然我完全不清楚周老師的研究是在做些什麼，但以前曾上過周老師一門課，對於周老師上課時的條理以及願意與學生討論、要求學生思考的教學方式感到非常欣賞。

而老師這次在「學界的一齣國王新衣」裡頭提到幾個關於「生技製藥國家型計畫」的批評指教，例如:

一、當初設定的目標究竟達成了多少？

二、在計畫執行過程中，究竟碰到了那些關鍵的問題？

三、如果提昇生技製藥產業是國家既定的目標那麼解決前面提到的困境，有什麼樣的具體作法？主事者面臨國家型計畫能否延續時，沒有人「敢」作出停損的決定。學界大老的心態仍然只停留在資源的取得與分配上。 (引用於原文)

也都非常鞭辟入理，直指核心。

但關於周老師在文章裡提到:

而「生技製藥國家型計畫」最初是想結合學界研究能量，去從事新藥開發。這個想法也沒錯，只是忽略新藥開發，是個全職的專業。以美國一個大藥廠每年研發經費超過十億美金，有完整研究、開發到臨床實驗的組織體系，有不成功就失業的企業壓力，到今天尚且面臨新藥來源無以為繼的窘境。讓鬆散的學界去模仿藥廠的運作模式，在缺少任務導向的工作紀律與壓力下，除了產出一些不痛不癢的論文和一些賣不了價錢的專利外，想要全面提昇生技產業的夢想，當然注定是會幻滅的。 (引用於原文)

我卻有一些不同的看法。在台灣生技製藥產業發展面臨困境這件事情上，我傾向於用與周老師不同的觀點去思考。

以往，Big Pharma確實是一個從target identification開始，經過medicinal chemistry、評估drugability等過程，然後進入clinical trail讓新藥上市的龐然大物。然而這樣的發展模式，目前確實遭遇了非常嚴重的crisis，即使強如Pfizer，也不斷遭遇研發上的危機。造成這樣危機的原因很多，高度的風險，需時長、需要投入大量資金的藥物研發過程、FDA愈來愈嚴格的審核標準與傳統小分子藥物的開發遇到瓶頸等都是造成大藥廠leap compounds來源不足的原因。而前一段時間和某位專做phase I-II clinical trial的業界老闆聊天時，他更直指大藥廠環境好、福利佳，養尊處優的環境是研發大忌，R&D本身就是一個非常辛苦，需要沒日沒夜投入，搶時間、爭速度的產業，朝九晚五的上班方式絕對很難做出一流的成果。這點我個人是非常認同，不只是R&D，科學上很多重要的break through也都是這樣才被搞出來的。

是以在R&D的部份，過於龐大的Big Pharma可能很難與小型的biotech公司競爭。於是，Big Pharma舊有的business model遇上了一些瓶頸。而Big Pharma為了突破這個瓶頸，新的business model也逐漸產生。他們慢慢的把target identification、validation、proof of concept和clinical trial等過程外包給其他公司去做，或著靠併購、買license等方式來獲得leap compounds和新藥，所謂mile stone的投資方式也慢慢變成大藥廠和小型biotech之間的合作橋樑。

因應這樣新的business model，擁有生技研發能量與不錯醫療體系的台灣，其實還是擁有一些機會。重點在於我們必須明確定位自己在生技產業中所扮演的角色。台灣可能很難擁有一家biotech或藥廠可以從leap compounds一路自己開發，到最後讓藥物上市，但如果我們專注著於from bench to bedside這過程中的其中一部分，例如成立專做phase I的臨床測試或著以animal model做target validation、pharmacology study的公司，就很有機會在這利益龐大的新藥開發市場上分一杯羹。

這其實是一個很間單的分工概念。在藥物開發的漫長過程中，過高的風險、過長的投入時間與過高的資金需求是要在這個產業成功的最大障礙，但成功之後嚇死人的高利潤則是進入這個產業極大的誘因。現在，我們把這塊大餅分成好幾個部分，每間公司負責完成其中一個部分，於是，大家投入的資金就變少了，風險也分散開來，每個公司分擔其中一部分，就變得比較可以承受。當然，最後的利潤也會被分割，但在100%中能夠拿到10%，總比因為無力承擔風險或因為資金不足而完全分不到這塊大餅來得好。一個很有名的例子是Tanox(研發抗過敏藥Xolair)公司的創始人張子文和唐南珊老師，他們最後就是和Novartis合作才如願讓Xolair上市。雖然因此只分到了10%的利潤，但也夠讓張老師買帝寶了(沒記錯的Tanox最後是被Genentech以9億美元左右的價格併購)。

按照前面所提製藥產業的new business model來看台灣生技製藥產業的發展，很顯然我們必須在這一長串的藥物研發過程中找到自己的定位，針對這樣的定位去發展生技公司，想辦法在這個極大的市場中分一杯羹。目前看起來，中研院主導的計畫想要分的羹是來自於發展基礎科學研究(e.g. target identification、找尋leap compound等)與轉譯研究(e.g. 利用animal model來研發藥物)這兩個階段，這應該也是台灣最有機會發展的兩個層面。專注在這兩個部分的製藥產業，一定必須與學術界有強大的結合，因為台灣大概不會有一家生技公司有能力負擔長時間的基礎科學研究，比較可行的方法是直接把學術單位有製藥潛力的研究成果經由技術轉移的方式轉移。舉個例子，像是美國幾個著名的生技園區的所在地，都有非常強大的學術機構來支撐他們的研發能量(Boston: Harvard, MIT, Tufts、San Francisco: UCSF, Berkeley, Stanford、San Diego: UCSD, Scripps, Salk Institute)，而知名的科學期刊Science在他的子期刊Sci TM裡頭也曾經討論過academic labs對於drug discovery的重要性，該篇文章的名稱就叫做”Driving Drug Discovery: The Fundamental Role of Academic Labs”，有興趣的朋友可以找來看看。

在台灣，中研院在基礎科學的研發能量應該是最強大的，另兩個可能有足夠研發能量的是台大和榮陽系統，這兩個地方除了基礎研究之外，也許還有機會做一些translational research甚至clinical trial，或著由醫師實際臨床上的發現獲得靈感，找到好的drug target，不過整體來說，這兩個地方的資源應該還是比不上中研院，附近也沒有可以繼續開發成為生技園區的腹地，若距離遠了，就很難達成產學間的緊密結合，所以應該仍是以中研院附近的區域來開發比較有道理，是以台灣的生技製藥產業要起飛，由中研院去主導應該是相當合理的，而中研院目前訂定的發展策略應該也是沒有問題的才對。至於周老師提到關於「缺少任務導向的工作紀律與壓力下，除了產出一些不痛不癢的論文和一些賣不了價錢的專利外，想要全面提昇生技產業的夢想，當然注定是會幻滅的。」的問題，我認為溯本追源講起來，還是因為誘因不足而產生的。

台灣本身就沒有一個很好的生技產業發展環境，多數研究員對於from bench to bedside的概念了解也有限，絕大多數的生科研究人員都只知道academic career的可能性，對於自己可以在生技產業中扮演何種角色、具有怎樣的價值一概不知，自然就不會有動力去多做一些與新藥研發相關的研究。倘若我們對於生技產業能有多一些了解，明白這個產業可能產生的價值有多高，又知道如何去追求這個極高的價值，所謂「重賞之下必有勇夫」，加上學術生涯既長且苦，報酬又低，沒有高度興趣熱情實在很難堅持，自然就會有人願意朝著高報酬的製藥方向做研發，由學術開始做起，慢慢把bench to bedside的過程一步步連接起來。在這個方面，翁啟惠院長應該可以說是整個台灣最懂如何將學術成果轉移程商品，成立公司，且賣掉公司的角色(翁院長曾經自己創立生技公司公司，也有多次技術轉移的經驗)，由他領導這個這個計畫，應該是沒有疑義的才對。

但即使如此，我對於台灣製藥產業的發展其實也不是非常樂觀，這樣的想法是基於我下面的這些觀察:

(一) 台灣生物/生醫學界對於製藥產業太過陌生。

這其實是前面就提過的問題。在這裡，我以我自己經歷過的狀況來進一步舉例說明。

當台灣的學生進入生物相關科系開始就讀，學校的老師就開始用力的鼓吹學術生涯的發展，不只要求學生要早點進實驗室，希望他們能夠趕快去攻讀PhD學位(最好是不要念碩士，或著碩一時簽直升PhD的賣身契)，然後建立學術生涯。

而當學生想要轉行往業界發展，很多老師若不是一路反對，就是因為完全不了解學術以外的世界，而無法給予意見。即便是現在translational medicine的重要性逐漸被發掘，台大、陽明等學校都紛紛開始成立與TM相關的課程與學位，清華不久前也新成立了生物醫學系醫學科學系，但根據我自己在這些年來東奔西跑，到處去接觸與translational medicine、生醫產業相關的演說與課程的結果，我的心得是，許多上課的教授/醫師自己也不是很懂這些東西。他們能教給你的就是一些已經行之有年的規則，例如clinical trial的phase I、II、III分別在做些什麼，要怎麼做，還有法規是怎麼規範等等，但對於「如何將實驗室的研究成果轉換成可能發展為藥物的潛力商品」這件事情上，他們並不了解。

同時，我自己身邊的同學、學長姊、學弟妹，對於前途茫然者所在多有，但卻幾乎沒有一人真正考慮過進入生技產業從事研發的可能性。這一方面是肇因於台灣多年來沒有生醫製藥研發產業存在，讓他們普遍認為biotech在台灣發展無望，另一方面學校也無人可以提供他們一些關於就業的資訊，加上台灣學生比較被動的學習方式、對自己的未來沒有太多主動積極想法的性格，自然讓他們對於業界非常陌生，是以在考慮前途時，業界經常都不是在考慮過後被否決，而是根本未曾被當做是選項。

在這種情況下，學術界和業界就會出現巨大的隔閡，也因此讓from bench to bedside在一開始的時候就滯礙難行。特別是中研院這次想要發展的方向就是將學術成果轉移至產業，處理藥物研發比較前段的開發過程，如果業界與學術界不能緊密結合，這個目標是註定要失敗的。

(二)幾乎不存在的產業人士與發展過程中學術界與產業界的分工不夠明確

這個問題其實是前一個問題的延伸。

前面提過學術界與產業界的隔閡其實也不是無法解決，最容易的辦法就是讓搞學術的人搞好學術，搞公司的則好好經營公司，當產業界需要研發能量，或著學術界的學者有了可能具有產業價值的發現，就可以找另一方配合，負責學術的人來弄技術轉移，但在經營的方面，則由產業界人士全權負責。

但生技產業人士在台灣十分稀有。那些生物相關科系背景的學生都只知道有學術生涯，而不知有產業生涯，是以他們很難成為產業的能量來源，而那些學習商學、經濟或管理的人才，又幾乎都是以進入電子產業這個在台灣極為強勢的產業為目標，是以，真正理解製藥、biotech這整個enterprise的人才產出極為不易。沒有人才，產業自然也不易成功，導致生技產業一直發展不起來。而那些有心想要往生技產業走的學術人員，有時對於公司的經營方向又干預太多(或著有些是因為沒有懂得產業的人幫忙，是以不得不自己下海)，卻對商業環境不夠了解，也容易導致產業的失敗。儘管每一種產業在一開始的時候(或著在發展到某個階段之後)都容易面對沒有發展環境或人才匱乏的問題，但這一點，由於台灣人對於生技產業的不理解與信心不足，對於台灣生技產業來說可能會更不容易解決。

白話一點講，當這個領域的人自己都不把產業生涯當成一條路，自己都覺得自己的領域沒有產業潛力，而整個社會也都對這個產業非常陌生，甚至感到畏懼，那這產業如何能發展得起來呢?

(三)我們完全缺乏了解translational medicine的跨領域人才

這其實是個全世界都正面對的問題。Sci TM不久前也有一篇文章專門在探討我們到底需要怎麼樣的translational medicine人才，才能夠讓藥物研發的過程變得更有效率 (那篇文章的title是Training Translators for Smart drug Discovery)。

該篇文章不只點出我們缺乏clinical pharmacology的人才這個事實，還提出了解決的辦法-由教育開始做起。是以，在美國，愈來愈多的學校開始成立與translational medicine相關的master program，而UPenn和英國的Cambridge也都成立了translational medicine and therapeutics (TMAT) 這樣的program專門培養類似的人才。要做好translational medicine，了解基本molecular biology、cell biology、biochemistry這些生物基礎學科與pharmacology、一些pathology，具備一點臨床知識還有statistics，甚至法律的人才其實是非常重要的。此外，像是Upenn、JHU等學校也都有成立結合biotech和economics、regulatory affairs、bioenterprise的master programs甚至結合biotech和MBA的dual degree也很常見，讓這些人才未來能夠在產業界貢獻心力。這樣的人才不一定要懂得很深，但必須懂得很廣，要能夠結合與應用這些所學到的知識。

台灣在這個部分的起步其實也不算非常晚，問題是我們似乎沒有走在正確的道路上。就像我先前說過的，台灣目前教授translational medicine課程的老師，自己其實也不一定具備足夠的跨領域知識，對於產業這一塊的著墨也不多。同時，這個需要學得廣的學科，在台灣卻變成博士班課程，或著是由沒有醫院，強項在生化的大學部開設轉譯醫學課程，教導沒有基礎的大學部學生這些內容，還有的是開設一門名叫轉譯醫學的課程讓碩班學生需選修，內容卻幾乎都在講臨床測試的過程、基因轉殖小鼠如何建立、如何assay這些很表面的東西，其實都是非常奇怪的事情。

如果轉譯醫學的人才遲遲無法產出，成為推動產業進步的力量，我想生技製藥產業要成功發展還是有所困難。

(四)我們沒有跨領域合作的研究團隊

如果我們真的要專注在新藥研發比較早期的過程發展我們的生技產業，那麼一個跨領域的合作團隊肯定是必須的。Molecular biologist、cell biologist、biochemist等生科研究人員當然是基本的團員，但熟悉organic chemistry、pharmacology與醫學的研究人員也非常重要，甚至對statistics有所專精的人才也必須融入團隊。

這樣的團隊不只可以應付新藥研發早期所面對的各種問題(例如由醫生看到的臨床現象配合molecular biologist的知識找出drug target，之後organic chemist接手努力合成小分子藥，或著modify leap compound給cell biologist、biochemist等人去做bioassay，最後pharmacologist評估藥動等)，還可以在一開始的時候就以一個比較寬廣的角度去找出target，考慮更多研發藥物時的應顧及的層面，並藉由討論的過程讓一個本來由單一領域專家提出的想法變成一個集合各領域專家意見的創見，讓藥物更有可能走到比較後期的研發過程，甚至上市。同樣的問題Sci TM其實也處理過(對translational medicine有興趣的人而言，這真是一個好到不行的期刊啊！)。這篇名為The Road We Must Take: Multidisciplinary Team Science的文章中除了提到我上面提過的一些概念之外，還加入了關於這樣一個multidisciplinary team需要何種領導人來讓這個團隊可以長久運作下去的探討(transformational  leadership)。

問題是這樣的團隊在台灣目前的學術與產業環境中並不容易產生。像是中央研究院的基因體中心，也是希望能夠有跨領域的結合而成立的研究中心，但根據我的了解，這樣的結合其實並不緊密，除了少數學術上的合作，大部分還是各做各的研究，而不是以一個群體為單位去做研發。事實上，每個領域的研究員對於對方領域的陌生，常常造成這樣的團隊即使形成，也無法有效率的進行團隊行動。我不清楚這樣的隔閡是怎麼產生的，但就我自己所見，即使是相近如醫學與分子生物學這樣的領域，研究員之間彼此的了解也非常有限。我個人是認為要克服這樣的隔閡，一個好的領導人利用自己的能力、魅力讓團隊中的人能夠攜手合作，想辦法讓團隊中的成員對於他人的研究領域與觀看事情的角度有一定程度了解，並建立制度讓團隊運作良好，是非常重要的。而在台灣，我們有沒有這樣的領導人，假使有，這個領導人能在派系林立的學術界中發揮多少效果，都是一個大大的問號。

(五)缺乏venture capital替藥物研發投入資金

最後，生技製藥產業要能夠成功的發展蓬勃，venture capital的資助是非常重要的。問題是台灣的創投公司大部分都習慣短期投資，短期回收的模式，特別很多有錢去成立創投公司、去靠創投賺錢的大老闆，都是在電子業或傳統產業做起自己的事業王國，他們熟悉的business model實在太成功，也與研發產業太不相同，對於生技製藥產業這種錢一丟出去就要好幾年才拿得回來，而且丟的金額又很高的高風險產業並不熟悉，甚至不太認同，也因此不太敢進入這個產業。是以，一個對於生技產業有興趣，而且也有技術、有想法，有drug target甚至lead compound的人很難找到足夠的資金來成立生技公司。而要成立生技公司的投資實在太大，除非本來就家財萬貫，不然想要白手起家基本上可以說是天方夜譚。所以如何說服那些創投公司投入生技產業，也會是一大難題。

上述這五點是我自己在這幾年和很多生技產業人士、學界人士、醫師和創投公司的老闆閒聊之後觀察到的狀況，當然，因為我的人脈有限，這很有可能會產生取樣上的bias，未必能夠反應台灣生技產業遭遇困難的全貌，不過我相信應該會有一些參考價值才是。

而基於這五點，我自己目前對於台灣生技製藥產業的發展其實是比較保守、悲觀的。即使台灣生技產業能夠起飛，成為撐起我們經濟發展的另一個動力，那很可能也是幾個decades之後的事，只有在最順利、最快速發展的情況底下，我們這些已經走進這一行或著正要進入這一行的大學生、碩士生、博士生或postdoc才有機會加入成為台灣生技產業起飛的一員(當然這還要承擔發展完全失敗的風險)，倘若發展稍有不順或整個計畫的進行有所延誤(例如為了202爭吵不休這類的事情)，生技產業在台灣恐怕就與我們這些人無緣了，所以各位如果有志要往生科業界發展，或許出國闖闖是必須納入考量的一個選項。