Define a more specific population

今天和同學在爭論一篇paper，剛好反映了最近在individual medicine和translational medicine上一些clinical research design的進展，相當有趣，趁現在記憶力還新鮮的時候趕快記錄下來。

該paper主要在研究膝蓋痛的老年人（50歲以上）在選擇服用口服和topical（不知道中文叫啥）的ibuprofen（一種NSAID）上preference的不同。白話點講，就是研究為什麼某些膝痛老頭會傾向選用topical ibuprofen，另一些則傾向選用oral ibuprofen。

他們找到了幾個原因，也做了很多分析，然後其中一個發現提到老年人會傾向相信他們服用ibuprofen產生的副作用並非來自於藥物，而是因為他們年紀比較大，人老病痛自然多的想法，因此不會和他們的GP（general practitioner）討論這些副作用。基於這個發現，這篇paper的authors下了個⎡老年人服用ibuprofen時需要更多monitoring⎦這樣的結論。

問題來了。

這個作者當初在做這個研究時，找了30個50歲以上，且正在英國各地參加clinical trial的participants來做這個以電話和face to face interview為主的"qualitative research"，同時，這30個participants大部份都是white British。

在討論時，我和同學都同意這篇paper的methodology是有問題的，他們的sample size看起來不太夠，也沒有提供power calculation告訴我們這個size是justifiable或達到saturation的。用比較沒那麼statistics的話講就是這個research非常可能是small size，而small sample size（with large SD, which is almost always true in clinical research）是prone to bias的。或著再換句話說，這樣的sample很可能無法代表整個population。 再加上他的sampling實在是太selected了，participants不但都正在參加clinical trail，絕大多數還都是white British，在這樣的情況下，我們可以很合理的懷疑這樣的population和一般我們在日常生活中街頭巷尾會遇到的人其實有很大的不同，所以這篇paper的結論在generalisability上會有很大的問題。

而我跟同學的爭論就來自於此。我同學認為，even though the methodology is problematic, 該篇paper的conclusion還是相當值得參考，因為他確實提供了一些可能造成老年人服藥安全疑慮的假說。

我則認為this paper is not valuable at all，因為他的conclusion說的是"老年人"，而我認為即使不談他的result很可能是simply due to chance，他的sample也不能代表老年人這個population。我的意思是，如果他的sample能夠代表"老年人"這個族群的前提成立，即使他的sample size不夠，導致這個現象很可能只是由機率造成，在有健康的疑慮下，我同意如果有funding，這個研究還是可以被進一步檢驗。問題是他的sample根本不能代表"老年人"這個族群。如果他今天的結論是"white British elderly who is undertaking clinal trial should be monitored for their ibuprofen use in reliving back pain"，那我可以同意這篇paper還算有些價值，可以考慮進一步研究（但如果是我我是不會繼續做下去啦...）。

總結來講，我和同學在爭論的就是在sample selection上常會碰到的一個問題：我們取樣到的samples到底夠不夠unbiased？

而這個問題也常常會出現在INDs或著IMPs（Investigational medicinal product，UK/EU的版本）的clinical trail上。

Clinical trail即使做到phase III，都還是會遇到sample size不夠大的問題，這部分我之前有提過就不贅述了。這邊我想focus的是現在藥物研發時常遇到的一個困境。

在現在這個愈來愈講究rational drug design的時代，我們研發新藥的方式通常都是先在laboratory裡面先想辦法瞭解疾病的aetiology和pathogenesis，找到可能的target之後再設計/screen可以"hit the target"的藥物去把出差錯的地方修正回來。所以我們找到的那個target（通常是某個特定的protein）是我們能夠治療疾病的關鍵。而之前很紅的target therapy（標靶治療）就是利用這個觀念，設計出highly selective的藥，讓藥只會針對該target作用，不會亂bind到其他的proteins上，因此能夠降低副作用。

很顯然地，在這個概念下，這個疾病一定必須是由這個target出錯所造成，這樣針對這個target的藥才會有效。譬如像Gefitinib，就只對因為HER2這個protein出錯所造成的lung cance有效。

問題來了，現在有愈來愈多研究指出，很多疾病其實並非單一成因。譬如說會造成SLE的可能genes就有一大把，每個都會做出不一樣的proteins，所以很顯然只針對其中一個Y protein設計的A藥，對於X protein造成的SLE就不可能會有效。或著也有可能Y protein是在SLE前期的發展扮演比較重的角色，而X是在後期，所以A藥只會對前期的病人有效。亦有可能Y protein傾向在亞州人身上出問題，但X卻傾向在歐洲人身上出問題，這樣A藥對於歐洲人就沒有效了。

但是我們以往在phase II和III時，找來做clinical trial的病人就只是"SLE"的病人。為了讓這個藥上市以後能夠fit to as many patients as possible，所以我們當然希望招來的病人在selection上是愈unbiased，愈能夠代表整個SLE population愈好，畢竟藥物研發所費不貲，耗時又長，Big Pharmas當然希望上市的藥可以賣給愈多人愈好。可是如果招來的病人裡頭有不少生病的原因根本就與你設計的藥想target的protein無關，那即使這個藥對於他的target有再好的效果，最終出來的數據還是很可能會顯得這個藥是沒效的。

到了現在，clinical trial的attrition rate一直攀升，很多報告都指出藥物attrition很大一部分的原因是lack of efficacy，在這個情況下，很多人就開始懷疑，會不會其實這些藥還是有效的，只是因為上述的原因，讓它顯得無效？

於是，因為R&D支出持續增加但新上市的藥卻沒有變多而出現巨大crisis的pharmaceutical industry，想要解決這個問題的學術界和希望能有更多新藥去補上unmet medical needs的regulatory agency就開始在design和regulations上動腦筋，因此就出現了新的translational/experimental medicine觀念，讓大家能夠用新的design來增加productivity。

其中一個辦法就是乾脆以後的phase II和phase III改成規模較小，但是更specific的trial，只邀請符合"某個target出問題"的病人來做trail。

換另外一個角度看，就是要我們在sampling時加入更仔細的inclusion/exclusion criteria，刻意製造highly selected sample。然後我們放棄要用這些samples來代表整個疾病（e.g. SLE)的population，而是只代表特定的population，譬如將代表的population限縮到"Y protein出現某某某問題，導致產生初期SLE症狀的亞州病人"，讓這個藥能夠更符合當初在laboratory作研究的情況。

當然這樣的藥在上市之後也只能用來治療這個數量非常限縮的SLE族群，所以pharma/biotech單一藥物的revenue會下降，但是這點可以用比較低的attrition rate，比較短的研發年限和比較少的development支出來彌補，加上regulations的配合，現在已經有不少藥廠(e.g. Novatis)開始在用這種方式來研發新藥。而這樣適合族群較少的新藥，就定義了現在很紅的individual medicine（個人化醫療）在新藥研發上的應用，讓我們可以先診斷哪種藥最適合在哪個時期給哪個病人，再依情況服藥，達到最好的效果與最能被接受的副作用。是以，以後治療SLE的藥可能會因為成因,種族,疾病進程和嚴重程度不同而分成好幾種，每個的market share都只有一些些，像Atorvastatin這樣的blockbusters也可以預期會大幅減少，不過整體上對pharmaceutical industry和病人來說應該都是福音才是。