2006年3月，一支叫做TGN1412的藥物在London的一家醫院進行Phase I的first in human (FIM) study。
這支由TeGenero研發的monoclonal antibody，在pre-clinical的研究當中展現出相當良好的efficacy與safety，因此通過了MHRA（英國的FDA）的審核，將由Parexel進行臨床測試。
第一期的臨床測試，一般來說是屬於瞭解藥物safety和dosing range的臨床研究，研究人員會針對藥物的安全性和pharmacology做研究，主要的目的在瞭解藥物在人體內的PK和PD（proof of mechanism, POM），以及劑量和efficacy/toxicity的關係。
TGN1412當初在研發時，希望能夠target的目標是一個在T cell上的receptor，叫做CD28。一般來說，如果我們要完全活化 (activate) 人體內的T cells，會需要兩個不一樣的刺激，一個藉由T cell receptor (TCR) 傳遞的活化訊息，另一個則是藉由CD28 engagement傳遞的co-stimulation活化訊息。在正常的生理情況下，如果只有TCR的訊息而沒有CD28 co-stimulation，T cells不但不會被活化，還會走向一個叫做anergy的狀態，讓T cells完全不活化。
而在老鼠上研發monoclonal antibodies的過程中，研究人員們意外發現如果我們只用monoclonal antibodies去刺激CD28，會導致T cells產生一種叫做superactivation的現象，使得T cells比平時更為活化。
一般來說，T cells的活化代表著我們的免疫系統功能活躍，可以掃蕩外頭來的病原體或著體內的癌細胞，但反過來講，活躍過頭的T cells也很可能會造成免疫系統對自己本身的細胞和組織產生免疫反應，變得敵我不分，攻擊屬於自己的健康組織和細胞。
不過也有少數的T cells比較特別，被活化之後產生的效果是抑制免疫系統的活化，這類的T cells我們將之稱為regulatory T cells (Treg) 。但是因為Tregs在人體內的數量比較少，和一般的T cells也有很多不一樣的地方，所以一般來說當我們講T cells被活化時，造成的多是免疫系統會被啟動這樣的結果。
而既然TGN1412的target是CD28，加上他又是一個agonistic antibody (簡單講就是他可以activate CD28) ，因此我們可以合理的假設TGN1412可以造成所謂的superactivation，讓免疫系統活化。因此，原本研究人員研發這支藥，是希望能夠將之用來刺激immunosuppressed patients的免疫系統，讓他們的免疫力回復到正常水準。舉例來說，某些leukaemia的病人，在接受化療之後，很可能會因為骨髓裡製造免疫細胞的幹細胞受到傷害，導致免疫細胞數量大幅下降，因此產生成免疫能力低下的狀況。所以如果我們可以活化這類病人體內剩餘的T cells，也許就可以使這些病人的免疫力增強一些。
不過在前臨床研究的數據中，這個假說徹底的失敗了。研究人員發現TGN1412不但無法活化T cells，還會大幅抑制免疫系統的功能，所以他們並沒有獲得任何繼續研究TGN1412是否真能用來治療immunosuppressed patients的機會。可是這個意外的挫敗卻也帶來了另一個極佳的機會，因為TGN1412既然是一個超強效的免疫系統抑制藥物，那他就很可能可以用來治療像是multiple sclerosis和SLE這類的自體免疫疾病。
逮到這個意外的機會，研究人員當然就開始收集額外的pre-clinical data，想要證明這支antibodies不但能夠抑制過度活躍的免疫系統，且安全性還相當良好。
在pre-clinical研究中，標準流程是要以rodent和non-rodent animals來收集toxicity的資料。一般而言，rodents會是rats、 mice或hamsters，non-rodent則會是dogs、non-human primates或著mini pigs，而在這個case裡，他們用的是猴子。由於這是和人類非常相近的物種，因此我們在將動物實驗的data translate到人類身上時會更有信心，同時也可以順便評估藥物的efficacy。
在收集這些pre-clinical的data時，研究人員當然也不會忘記要嘗試找出為什麼當初對於這支antibodies效果的預測會錯誤的原因。然後他們從動物實驗中發現原來TGN1412會偏向讓Tregs活化，因此會導致整體的免疫功能被抑制。
在知道了可能的mechanism之後，配合相當正面的data顯示TGN1412既安全又有效，TeGenero的研發人員便開始向MHRA進行FIM clinical trial的申請，並委由Parexel來幫他們進行clinical trial。在英國這邊，你要申請clinical trail，必須通過MHRA、ethical committee (NRES-REC) 和local R＆D site的審核，而送審的資料除了support你可以進行人體實驗的data外，你還必須寫好pre-specified protocol和statistical methods、證明你能夠在符合GMP的情況下製造這個藥物和其他一大堆有的沒的規定，非常麻煩，目的當然就是為了要保護受試者的安全。
正如同前面所說的，TGN1412的data相當正面，所以他們在regulatory authorisation這關也沒有遇到太多問題，很快的就進入了FIM trial。他們一共recruited了8個healthy volunteers來進行這個double-blinded, randomised, placebo-controlled trial，其中兩人注射的是placebo，另外六人則以在animal test上測到最高安全計量的1/500 (註ㄧ) 施打TGN1412。
結果這個FIM trial很快的就變成了一個悲劇。六個施打TGN1412的participants全都在一個小時左右開始出現噁心、嘔吐、發燒和極度疼痛的症狀，根據醫師判斷，這些症狀是由cytokine storm所造成，四個人還因此產生了multiple organ failure，在鬼門關前走了一遭，也留下了一些不可逆的傷害。這個所謂的cytokine storm，基本上是屬於免疫系統過度活化造成的systemic inflammatory response，也就是說，TGN1412在人體內造成的反應似乎和研究人員在動物身上看到的相反，和原本的假說比較類似。但奇怪的是，這些病人在施打TGN1412數小時後，體內的白血球又幾乎完全被摧毀殆盡，由就這點來看，他的effects似乎還是比較偏向immunosuppression。
這個case很快的就引起了媒體和大眾的關注，甚至有記者將這個case做成documentary，狠狠地刮了MHRA和pharmaceutical industry一頓。
不久之後，MHRA發佈了他們的調查報告，表示他們認為TeGenero的pre-clinical data是沒有問題的，做得也夠完整。另外protocol也是經過MHRA和MRES-REC核准的，加上沒有證據顯示Parexel進行FIM時有protocol violation的問題，且participants產生的cytokine storm看起來像是on target effects (註二) ，所以以手上pre-clinical data顯示的安全性和tolerability來看，這樣的悲劇是無法排除會發生，但卻不可預期的。
另一方面，德國的regulatory agencies (TeGenero是德國公司，而負責TGN1412的manufacturing的Boehringer Ingelheim也是德國公司) 針對TGN1412的生產進行的調查也顯示在manufacturing方面沒有問題。加上當初TeGenero也有向美國申請patent，美國方面的看法基本上和MHRA一致，認為從前臨床的data上判斷，TGN1412應該是well-tolerated in human的，這些都再再說明了這個悲劇的不可預測性。
當然，後來有很多專家對這個case做出檢討，譬如爭議最大的兩點，就在於給藥時間太過密集以及一次把藥連續給予6個受試者這兩點。由於monoclonal antibodies在人體內的代謝較慢，甚至會留存一個星期以上，所以短時間內的連續給藥是比較不建議的方式。但由於這個藥物一開始的測試劑量極低，所以理論上即是他是humanised antibody，對human CD28的affinity會比較高，這個劑量應該也不會造成問題才是，這也是MHRA當初會批准這個給藥時間較短的protocol的原因。
同時，也就是因為藥物的使用劑量極低，所以他們才會選擇一次給予六個participants施打TGN1412，每個participants施打的中間只有10分鐘的間隔。格主學校這邊的一位教授剛好有參與這個事件的事後調查，他表示這個部分是他們認為唯一可以說是"hadn't been done properly"的部分，也是最需要被改進的部分，如果當初他們是一個一個來，至少受到傷害的participants數字就會大幅降低。
至於很多媒體後來提出來所謂其他專家的建議，例如像是當初申請的pre-clinical data中少了把TGN-1412加入human primary cell culture中，比較看看和加入猴子的primary culture (註三) 中狀況有沒有一樣等等，聽起來好像頭頭是道，但說穿了這類的in vitro data極有可能也無法說明什麼，所以其實都幫助有限 (註四) 。
所以說穿了，目前我們對於TGN1412這個悲劇的解釋，基本上就是一個unpredictble且非deliberate的事件。講得更白點，這種事情就是clinical research不可避免會發生的風險，因為clinical trial是一種experiment，而只要是experiment，就會有風險，這是一個非常殘酷，但也非常現實的事情。
當然，這種政治不正確的說法是很難讓大眾接受的。事實上，連身在這一行的professionals和regulatory authority也不認為這樣的說法夠有說服力。所以我們在這個TGN1412的悲劇之後，又加入了很多regulations，希望大家可以從中獲得教訓，再把這樣的悲劇發生率降得更低。另外，在這個事件之後，以CD28當作target的藥物，基本上就已經被拒絕在clinical trial的門外了，但我們對於CD28和TGN1412的研究並沒有停止，為的就是讓我們更瞭解這個悲劇的成因。
格主說這個故事想表達什麼呢？
我想說的是，最近有很多對於醫學、生物醫學和pharmaceutical industry非常不信任的言論在現實生活中盛行。某種程度上，之前一些Big Pharma自己搞出來的醜聞當然必須負起很大的責任。但另一方面，當這種實驗失敗的悲劇或著醫療失敗的慘案被放到媒體上時，由於太過怵目驚心，往往會造成大眾對我們這些clinical researchers或著clinicans的不信任感，甚至會認為我們就是一群只想賺錢，把人當白老鼠的、狼心狗肺的東西，而FDA和MHRA這樣的regulatory authority要不是缺乏expertise可以supervise我們的研究，就是和我們狼狽為奸。
但這並不是事實。
事實上，大多數在這個產業或學界的人，也都是正常的人類。我們和general public一樣，看到這個事件會感到傷心、難過，甚至會憤怒自己在做了這麼多的努力之後，居然還是讓這種事情發生。
同時，只想賺錢，不把病人的健康和安全放在眼裡也不符合pharmeceutical industry的最大利益。大部份的biotech只要經歷一次這種事，他們就再見了。像這個case裡的TeGenero就在TGN1412事件後，從一個未來之星走向bankrupt，而即使是擁有豐富資源的Big Pharma，也禁不起幾次這樣的事件。
可是即使我們做了再多努力，也不可能保證這種事情不會發生。事實上，大多數國家針對clinical trial的regulations已經嚴格到讓這件事情很難出錯了，舉個例子來說，像在這個TGN1412的case裡，我們可以很清楚地知道，在動物實驗中安全的藥，在人身上不一定安全，也不一定有效。可是換個角度去看，很多在動物身上沒效或有毒的實驗藥物，並不代表在人身上就沒效或有毒。可是我們並不會去嘗試這種可能性，因為clinical research一個基本的philosophy就是我們只要一犯錯，賠上的就很可能是人命，或著會對受試者造成無法挽回的傷害，所以不論是researchers或著regulatory agencies，都是抱著寧可錯殺一百，不可錯放一個的心態在制定法規。
另外還有一個例子。滿久之前有某間大藥廠想要推出一個新一代的藥物，我們姑且稱之為X。這個X之所以被認為有市場，是因為現在市面上和X類似的藥物，有一定機率會造成病人產生GI bleeding的副作用，而X除了效果和市面上的同類藥物相同，也少了這個副作用。但是實驗結果指出，X藥物和市面上的其它藥物一樣，有非常低的機會可能會造成heart failure (請注意可能這兩個字，意思是，其實我們不確定) 。因此，regulatory agency拒絕了這個藥物的上市申請。
在researchers的眼中看來這有一點ridiculous，因為如果我們不讓這個藥上市，那我們就得繼續讓又可能造成GI bleeding，又有極低機率造成heart failure的藥在市面上流通而不被淘汰。
但regulatory authority也有他們的道理。當初那些現在在市面上流通的藥，並不知道可能會造成heart failure，所以才會讓他拿到licence上市。而經過多年的post-marketing surveillance，看起來這些藥引發heart failure的機會真的很低，因此整體效益仍屬正面，所以他們的licence並沒有被withdrawn。可是我們在這個X新藥真正上市，並進行長時間的post-marketing surveillance之前，是不可能真正知道這個X新藥可能造成heart failure的機率會更高或更低，因此regulators不願意多加入一個風險到市場上。所以，現在要繼續研發這類藥物，就必須同時解決GI bleeding和可能造成的heart failure這兩個問題，或著至少要能夠證明造成heart failure的機率是低過市面上的藥物的。
這個，就是我們在做這些clinical research時小心、保守的程度。Researchers很努力的自律，而regulators則很努力的監督。但即使這樣，我們都還是會犯錯。為什麼呢？因為一些你在事後看了很明顯的事情，其實在事前看真的一點都不明顯。以TGN1412來說，事後大家知道出事了，人人都會說可以改進protocol和pre-clinical data，但在事前那個pre-clinical data看起來well-tolerable的context底下，真的很難看出來有什麼不妥的地方。這就好像你即使準備的再久再努力，考試考完之後都會發現自己當初沒念好的地方，或著面試完後一定可以找到當時應該做得更好的部分。所以如果你事後硬要去找，一定都可以找得到能夠改進的地方。就這點而言，你要說regulatory agency沒有足夠的expertise也不能說你錯，因為他們雖然有足夠的expertise去做最嚴格的把關，但他們沒有先預測未來然後再回頭retrospective去看的expertise，不過我想在我們發明時光機器以前，也沒人會有這種expertise。
另一個原因是，人本來就是會犯錯的。Kevin Durant的罰球命中率超過九成，但他還是有接近一成的機會失手。洗碗這麼簡單的事，大家都會做，很可能也都常常做，但就是會有不小心把碗打破的時候。又或著醫生做醫療，即使有再多經驗，一萬次裡面可能也會有一次失手，這都是沒辦法的事。
但即使是這樣，做clinical research的人還是要在錯誤因為這些無法避免的原因發生時扛起責任，甚至要接受懲罰。所以這其實是一個很嚴格、嚴謹的regulatory system，而且這個system裡面的人，大多數都不是壞人。
因為如此，我認為這些人，還有那些最近在台灣被告得很慘的醫生，應該值得多得到一些credit。
而就像我前面強調的，即使真的都沒有人犯錯，因為clinical research實驗的本質，我們還是可能會失敗、會對participants造成傷害。每一次的傷害都會帶給我們教訓，也會讓我們在下一次能夠把風險再度降低。事實上，就降低風險這點而言，我們現在已經做得相當不錯了。可是我不認為會有我們真正能夠完全避免風險的一天到來，對於這種事情，我們自己也很無奈，只能希望研究的速度再快一點，突破再多一些，寄望著能夠預測toxicity的那天真的能夠到來。
每次講到這種事情，都會讓我想到Brandon Sanderson在Mistborn Trilogy第一部裡面，主角紋和Kelsier的一段對話。紋和Kelsier儘管身為迷霧之子，擁有強大的力量，還是被恐怖的審判者打得屁滾尿流，紋還差點因此丟了性命。
後來在紋逃離鬼門關之後，她問了Kelsier一句話，紋說：「我們不是所向無敵的對吧？」
Kelsier聽了以後就笑了，他回答紋：「是啊，我們還差得遠呢。」
這個，就是我對我們這些clinical researchers的看法。和上一代的researchers或著general public比起來，我們現在擁有的知識和技能的確相當強大。但是和我們要對付的敵人比起來，我們，還差得很遠很遠呢。
所以，如果可以的話，還是希望大家多給我們一點support，多給clinical research一些支持，讓我們擁有更強的力量，去和這個強大的敵人周旋，也讓我們能夠繼續降低participants可能面臨的風險。
註一：這部分我不是非常清楚所謂的最高安全劑量指得是什麼，根據我和當初參與調查的教授討論的結果 (教授表示過了太久他忘記了Orz) ，我們猜指得應該是maximum tolerated dose (MTD)，不過也有可能是經由no observed adverse effect level (NOAEL) 轉換過來得到的maximum recommended starting dose (MRSD)。不論是哪個數值，1/500理論上都是低到不能再低的安全劑量。
註二： 在clinical research中，on target effects指的是藥物產生的effects確實是來自藥物作用在我們預期的receptor上，而off target effect則是指藥物產生的effects是因為藥物和其他的receptors產生interactions，所以造成未預期的副作用。在這個case裡，如果產生的effects是由TGN1412作用在CD28上產生的，那就是on target，如果是TGN1412作用在其他的receptors上，例如TCR，那造成的effects就是off target effects。值得注意的是，不論是on target或off target，只要是unwanted effects，都可以說是side effects。
註三：Primary culture是把新鮮的組織取下來做細胞培養的技術，一般認為這樣做得到的數據會比用cell line做的culture更貼近true biology一點。
註四：我的理解是MHRA的解釋是TeGenero其實有這個數據，只是MHRA沒要他們放。為什麼呢？因為他們有更據有預測效力的in vivo data。不過這個消息來源不知道可不可靠，大家看看就好。
第一期的臨床測試，一般來說是屬於瞭解藥物safety和dosing range的臨床研究，研究人員會針對藥物的安全性和pharmacology做研究，主要的目的在瞭解藥物在人體內的PK和PD（proof of mechanism, POM），以及劑量和efficacy/toxicity的關係。
TGN1412當初在研發時，希望能夠target的目標是一個在T cell上的receptor，叫做CD28。一般來說，如果我們要完全活化 (activate) 人體內的T cells，會需要兩個不一樣的刺激，一個藉由T cell receptor (TCR) 傳遞的活化訊息，另一個則是藉由CD28 engagement傳遞的co-stimulation活化訊息。在正常的生理情況下，如果只有TCR的訊息而沒有CD28 co-stimulation，T cells不但不會被活化，還會走向一個叫做anergy的狀態，讓T cells完全不活化。
而在老鼠上研發monoclonal antibodies的過程中，研究人員們意外發現如果我們只用monoclonal antibodies去刺激CD28，會導致T cells產生一種叫做superactivation的現象，使得T cells比平時更為活化。
一般來說，T cells的活化代表著我們的免疫系統功能活躍，可以掃蕩外頭來的病原體或著體內的癌細胞，但反過來講，活躍過頭的T cells也很可能會造成免疫系統對自己本身的細胞和組織產生免疫反應，變得敵我不分，攻擊屬於自己的健康組織和細胞。
不過也有少數的T cells比較特別，被活化之後產生的效果是抑制免疫系統的活化，這類的T cells我們將之稱為regulatory T cells (Treg) 。但是因為Tregs在人體內的數量比較少，和一般的T cells也有很多不一樣的地方，所以一般來說當我們講T cells被活化時，造成的多是免疫系統會被啟動這樣的結果。
而既然TGN1412的target是CD28，加上他又是一個agonistic antibody (簡單講就是他可以activate CD28) ，因此我們可以合理的假設TGN1412可以造成所謂的superactivation，讓免疫系統活化。因此，原本研究人員研發這支藥，是希望能夠將之用來刺激immunosuppressed patients的免疫系統，讓他們的免疫力回復到正常水準。舉例來說，某些leukaemia的病人，在接受化療之後，很可能會因為骨髓裡製造免疫細胞的幹細胞受到傷害，導致免疫細胞數量大幅下降，因此產生成免疫能力低下的狀況。所以如果我們可以活化這類病人體內剩餘的T cells，也許就可以使這些病人的免疫力增強一些。
不過在前臨床研究的數據中，這個假說徹底的失敗了。研究人員發現TGN1412不但無法活化T cells，還會大幅抑制免疫系統的功能，所以他們並沒有獲得任何繼續研究TGN1412是否真能用來治療immunosuppressed patients的機會。可是這個意外的挫敗卻也帶來了另一個極佳的機會，因為TGN1412既然是一個超強效的免疫系統抑制藥物，那他就很可能可以用來治療像是multiple sclerosis和SLE這類的自體免疫疾病。
逮到這個意外的機會，研究人員當然就開始收集額外的pre-clinical data，想要證明這支antibodies不但能夠抑制過度活躍的免疫系統，且安全性還相當良好。
在pre-clinical研究中，標準流程是要以rodent和non-rodent animals來收集toxicity的資料。一般而言，rodents會是rats、 mice或hamsters，non-rodent則會是dogs、non-human primates或著mini pigs，而在這個case裡，他們用的是猴子。由於這是和人類非常相近的物種，因此我們在將動物實驗的data translate到人類身上時會更有信心，同時也可以順便評估藥物的efficacy。
在收集這些pre-clinical的data時，研究人員當然也不會忘記要嘗試找出為什麼當初對於這支antibodies效果的預測會錯誤的原因。然後他們從動物實驗中發現原來TGN1412會偏向讓Tregs活化，因此會導致整體的免疫功能被抑制。
在知道了可能的mechanism之後，配合相當正面的data顯示TGN1412既安全又有效，TeGenero的研發人員便開始向MHRA進行FIM clinical trial的申請，並委由Parexel來幫他們進行clinical trial。在英國這邊，你要申請clinical trail，必須通過MHRA、ethical committee (NRES-REC) 和local R＆D site的審核，而送審的資料除了support你可以進行人體實驗的data外，你還必須寫好pre-specified protocol和statistical methods、證明你能夠在符合GMP的情況下製造這個藥物和其他一大堆有的沒的規定，非常麻煩，目的當然就是為了要保護受試者的安全。
正如同前面所說的，TGN1412的data相當正面，所以他們在regulatory authorisation這關也沒有遇到太多問題，很快的就進入了FIM trial。他們一共recruited了8個healthy volunteers來進行這個double-blinded, randomised, placebo-controlled trial，其中兩人注射的是placebo，另外六人則以在animal test上測到最高安全計量的1/500 (註ㄧ) 施打TGN1412。
結果這個FIM trial很快的就變成了一個悲劇。六個施打TGN1412的participants全都在一個小時左右開始出現噁心、嘔吐、發燒和極度疼痛的症狀，根據醫師判斷，這些症狀是由cytokine storm所造成，四個人還因此產生了multiple organ failure，在鬼門關前走了一遭，也留下了一些不可逆的傷害。這個所謂的cytokine storm，基本上是屬於免疫系統過度活化造成的systemic inflammatory response，也就是說，TGN1412在人體內造成的反應似乎和研究人員在動物身上看到的相反，和原本的假說比較類似。但奇怪的是，這些病人在施打TGN1412數小時後，體內的白血球又幾乎完全被摧毀殆盡，由就這點來看，他的effects似乎還是比較偏向immunosuppression。
這個case很快的就引起了媒體和大眾的關注，甚至有記者將這個case做成documentary，狠狠地刮了MHRA和pharmaceutical industry一頓。
不久之後，MHRA發佈了他們的調查報告，表示他們認為TeGenero的pre-clinical data是沒有問題的，做得也夠完整。另外protocol也是經過MHRA和MRES-REC核准的，加上沒有證據顯示Parexel進行FIM時有protocol violation的問題，且participants產生的cytokine storm看起來像是on target effects (註二) ，所以以手上pre-clinical data顯示的安全性和tolerability來看，這樣的悲劇是無法排除會發生，但卻不可預期的。
另一方面，德國的regulatory agencies (TeGenero是德國公司，而負責TGN1412的manufacturing的Boehringer Ingelheim也是德國公司) 針對TGN1412的生產進行的調查也顯示在manufacturing方面沒有問題。加上當初TeGenero也有向美國申請patent，美國方面的看法基本上和MHRA一致，認為從前臨床的data上判斷，TGN1412應該是well-tolerated in human的，這些都再再說明了這個悲劇的不可預測性。
當然，後來有很多專家對這個case做出檢討，譬如爭議最大的兩點，就在於給藥時間太過密集以及一次把藥連續給予6個受試者這兩點。由於monoclonal antibodies在人體內的代謝較慢，甚至會留存一個星期以上，所以短時間內的連續給藥是比較不建議的方式。但由於這個藥物一開始的測試劑量極低，所以理論上即是他是humanised antibody，對human CD28的affinity會比較高，這個劑量應該也不會造成問題才是，這也是MHRA當初會批准這個給藥時間較短的protocol的原因。
同時，也就是因為藥物的使用劑量極低，所以他們才會選擇一次給予六個participants施打TGN1412，每個participants施打的中間只有10分鐘的間隔。格主學校這邊的一位教授剛好有參與這個事件的事後調查，他表示這個部分是他們認為唯一可以說是"hadn't been done properly"的部分，也是最需要被改進的部分，如果當初他們是一個一個來，至少受到傷害的participants數字就會大幅降低。
至於很多媒體後來提出來所謂其他專家的建議，例如像是當初申請的pre-clinical data中少了把TGN-1412加入human primary cell culture中，比較看看和加入猴子的primary culture (註三) 中狀況有沒有一樣等等，聽起來好像頭頭是道，但說穿了這類的in vitro data極有可能也無法說明什麼，所以其實都幫助有限 (註四) 。
所以說穿了，目前我們對於TGN1412這個悲劇的解釋，基本上就是一個unpredictble且非deliberate的事件。講得更白點，這種事情就是clinical research不可避免會發生的風險，因為clinical trial是一種experiment，而只要是experiment，就會有風險，這是一個非常殘酷，但也非常現實的事情。
當然，這種政治不正確的說法是很難讓大眾接受的。事實上，連身在這一行的professionals和regulatory authority也不認為這樣的說法夠有說服力。所以我們在這個TGN1412的悲劇之後，又加入了很多regulations，希望大家可以從中獲得教訓，再把這樣的悲劇發生率降得更低。另外，在這個事件之後，以CD28當作target的藥物，基本上就已經被拒絕在clinical trial的門外了，但我們對於CD28和TGN1412的研究並沒有停止，為的就是讓我們更瞭解這個悲劇的成因。
格主說這個故事想表達什麼呢？
我想說的是，最近有很多對於醫學、生物醫學和pharmaceutical industry非常不信任的言論在現實生活中盛行。某種程度上，之前一些Big Pharma自己搞出來的醜聞當然必須負起很大的責任。但另一方面，當這種實驗失敗的悲劇或著醫療失敗的慘案被放到媒體上時，由於太過怵目驚心，往往會造成大眾對我們這些clinical researchers或著clinicans的不信任感，甚至會認為我們就是一群只想賺錢，把人當白老鼠的、狼心狗肺的東西，而FDA和MHRA這樣的regulatory authority要不是缺乏expertise可以supervise我們的研究，就是和我們狼狽為奸。
但這並不是事實。
事實上，大多數在這個產業或學界的人，也都是正常的人類。我們和general public一樣，看到這個事件會感到傷心、難過，甚至會憤怒自己在做了這麼多的努力之後，居然還是讓這種事情發生。
同時，只想賺錢，不把病人的健康和安全放在眼裡也不符合pharmeceutical industry的最大利益。大部份的biotech只要經歷一次這種事，他們就再見了。像這個case裡的TeGenero就在TGN1412事件後，從一個未來之星走向bankrupt，而即使是擁有豐富資源的Big Pharma，也禁不起幾次這樣的事件。
可是即使我們做了再多努力，也不可能保證這種事情不會發生。事實上，大多數國家針對clinical trial的regulations已經嚴格到讓這件事情很難出錯了，舉個例子來說，像在這個TGN1412的case裡，我們可以很清楚地知道，在動物實驗中安全的藥，在人身上不一定安全，也不一定有效。可是換個角度去看，很多在動物身上沒效或有毒的實驗藥物，並不代表在人身上就沒效或有毒。可是我們並不會去嘗試這種可能性，因為clinical research一個基本的philosophy就是我們只要一犯錯，賠上的就很可能是人命，或著會對受試者造成無法挽回的傷害，所以不論是researchers或著regulatory agencies，都是抱著寧可錯殺一百，不可錯放一個的心態在制定法規。
另外還有一個例子。滿久之前有某間大藥廠想要推出一個新一代的藥物，我們姑且稱之為X。這個X之所以被認為有市場，是因為現在市面上和X類似的藥物，有一定機率會造成病人產生GI bleeding的副作用，而X除了效果和市面上的同類藥物相同，也少了這個副作用。但是實驗結果指出，X藥物和市面上的其它藥物一樣，有非常低的機會可能會造成heart failure (請注意可能這兩個字，意思是，其實我們不確定) 。因此，regulatory agency拒絕了這個藥物的上市申請。
在researchers的眼中看來這有一點ridiculous，因為如果我們不讓這個藥上市，那我們就得繼續讓又可能造成GI bleeding，又有極低機率造成heart failure的藥在市面上流通而不被淘汰。
但regulatory authority也有他們的道理。當初那些現在在市面上流通的藥，並不知道可能會造成heart failure，所以才會讓他拿到licence上市。而經過多年的post-marketing surveillance，看起來這些藥引發heart failure的機會真的很低，因此整體效益仍屬正面，所以他們的licence並沒有被withdrawn。可是我們在這個X新藥真正上市，並進行長時間的post-marketing surveillance之前，是不可能真正知道這個X新藥可能造成heart failure的機率會更高或更低，因此regulators不願意多加入一個風險到市場上。所以，現在要繼續研發這類藥物，就必須同時解決GI bleeding和可能造成的heart failure這兩個問題，或著至少要能夠證明造成heart failure的機率是低過市面上的藥物的。
這個，就是我們在做這些clinical research時小心、保守的程度。Researchers很努力的自律，而regulators則很努力的監督。但即使這樣，我們都還是會犯錯。為什麼呢？因為一些你在事後看了很明顯的事情，其實在事前看真的一點都不明顯。以TGN1412來說，事後大家知道出事了，人人都會說可以改進protocol和pre-clinical data，但在事前那個pre-clinical data看起來well-tolerable的context底下，真的很難看出來有什麼不妥的地方。這就好像你即使準備的再久再努力，考試考完之後都會發現自己當初沒念好的地方，或著面試完後一定可以找到當時應該做得更好的部分。所以如果你事後硬要去找，一定都可以找得到能夠改進的地方。就這點而言，你要說regulatory agency沒有足夠的expertise也不能說你錯，因為他們雖然有足夠的expertise去做最嚴格的把關，但他們沒有先預測未來然後再回頭retrospective去看的expertise，不過我想在我們發明時光機器以前，也沒人會有這種expertise。
另一個原因是，人本來就是會犯錯的。Kevin Durant的罰球命中率超過九成，但他還是有接近一成的機會失手。洗碗這麼簡單的事，大家都會做，很可能也都常常做，但就是會有不小心把碗打破的時候。又或著醫生做醫療，即使有再多經驗，一萬次裡面可能也會有一次失手，這都是沒辦法的事。
但即使是這樣，做clinical research的人還是要在錯誤因為這些無法避免的原因發生時扛起責任，甚至要接受懲罰。所以這其實是一個很嚴格、嚴謹的regulatory system，而且這個system裡面的人，大多數都不是壞人。
因為如此，我認為這些人，還有那些最近在台灣被告得很慘的醫生，應該值得多得到一些credit。
而就像我前面強調的，即使真的都沒有人犯錯，因為clinical research實驗的本質，我們還是可能會失敗、會對participants造成傷害。每一次的傷害都會帶給我們教訓，也會讓我們在下一次能夠把風險再度降低。事實上，就降低風險這點而言，我們現在已經做得相當不錯了。可是我不認為會有我們真正能夠完全避免風險的一天到來，對於這種事情，我們自己也很無奈，只能希望研究的速度再快一點，突破再多一些，寄望著能夠預測toxicity的那天真的能夠到來。
每次講到這種事情，都會讓我想到Brandon Sanderson在Mistborn Trilogy第一部裡面，主角紋和Kelsier的一段對話。紋和Kelsier儘管身為迷霧之子，擁有強大的力量，還是被恐怖的審判者打得屁滾尿流，紋還差點因此丟了性命。
後來在紋逃離鬼門關之後，她問了Kelsier一句話，紋說：「我們不是所向無敵的對吧？」
Kelsier聽了以後就笑了，他回答紋：「是啊，我們還差得遠呢。」
這個，就是我對我們這些clinical researchers的看法。和上一代的researchers或著general public比起來，我們現在擁有的知識和技能的確相當強大。但是和我們要對付的敵人比起來，我們，還差得很遠很遠呢。
所以，如果可以的話，還是希望大家多給我們一點support，多給clinical research一些支持，讓我們擁有更強的力量，去和這個強大的敵人周旋，也讓我們能夠繼續降低participants可能面臨的風險。
註一：這部分我不是非常清楚所謂的最高安全劑量指得是什麼，根據我和當初參與調查的教授討論的結果 (教授表示過了太久他忘記了Orz) ，我們猜指得應該是maximum tolerated dose (MTD)，不過也有可能是經由no observed adverse effect level (NOAEL) 轉換過來得到的maximum recommended starting dose (MRSD)。不論是哪個數值，1/500理論上都是低到不能再低的安全劑量。
註二： 在clinical research中，on target effects指的是藥物產生的effects確實是來自藥物作用在我們預期的receptor上，而off target effect則是指藥物產生的effects是因為藥物和其他的receptors產生interactions，所以造成未預期的副作用。在這個case裡，如果產生的effects是由TGN1412作用在CD28上產生的，那就是on target，如果是TGN1412作用在其他的receptors上，例如TCR，那造成的effects就是off target effects。值得注意的是，不論是on target或off target，只要是unwanted effects，都可以說是side effects。
註三：Primary culture是把新鮮的組織取下來做細胞培養的技術，一般認為這樣做得到的數據會比用cell line做的culture更貼近true biology一點。
註四：我的理解是MHRA的解釋是TeGenero其實有這個數據，只是MHRA沒要他們放。為什麼呢？因為他們有更據有預測效力的in vivo data。不過這個消息來源不知道可不可靠，大家看看就好。
沒有留言:
張貼留言