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2013年8月12日 星期一

The story rosiglitazone story--- what can we learn from this controversial drug?

本來想要透過rosiglitazone的故事講一些觀念,不過寫一寫發現變得有點硬。

是說當初在開這個bioscience相關單元的時候,有想說這個部分的東西要盡量以大學念過普生的人可以理解的程度為主,但後來發現我其實不太會判斷哪些東西是念完普生會懂的,哪些又不是,所以就改成參考wiki,想說wiki寫的內容,應該算是沒有超過大部份人能理解的範圍。這也是我不太cite reference,都改以直接附上wiki links的原因。


但身為一個專業的rule breaker,即使自己訂下的規則也無法好好遵守,往往寫一寫就變得有點複雜XD


如果對一堆jargon感到頭大,其實也沒關係,直接從*後面那段讀好了,應該還是可以了解我想表達的東西。*前面的部分,則是一些background,如果願意花點心思理解,對糖尿病相關的藥物應該會有多一些認識,也是不錯的事情。






一般而言,用來治療type II diabetes mellitus (TIIDM) 的口服藥物可以分成三大類。

第一類是insulin secretagogues,也就是所謂的sulphonylurea receptor agonists,藉由activate β cells上的sulphonylurea receptors來達成刺激 β cells分泌更多insulin的目的。

第二大類的藥物則是α-glucosidase inhibitors,這類的藥物主要是藉由減緩小腸細胞吸收carbohydrates的速度來達成控制TIIDM的目的。小腸細胞吸收不了carbohydrates,血液中glucose的濃度自然就不會增高太多。

至於最後一類,則是所謂的insulin sensitisers,他們主要是藉由各種方式來增加cells對insulin的敏感度,並藉此控制hyperglycaemia (chronic hyperglycaemia被認為和很多TIIDM造成的complications有關,包含cardiovascular events)。在thiazolidinedione這個family的藥物出現之前,唯一可以藉由這個mechanism來控制TIIDM的口服藥是以metformin為主的biguanides類藥物,不過這類藥物的主要的功能是在它能夠降低liver的gluconeogenesis (減少liver生成的glucose),增加細胞對insulin的sensitivity只是其中一個附加功能。

由於TIIDM主要的特色就是insulin resistance,也就是細胞對insulin的sensitivity下降導致血糖一直居高不下,自然而然的,科學家們也就一直很想利用增加細胞對insulin的sensitivity來治療TIIDM。而thiazolidinedione family中的第一個藥物-troglitazone,就是在這個構想之下被發展出來的。Troglitazone是peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPAR-γ) 的agonist,可以activate PPAR-γ的downstream pathways。PPAR-γ被activated之後,其downstream的insulin-sensitive genes也會跟著被activated,因此會增加細胞對insulin的sensitivity。

打個比方來說,假設今天有個飲水機,你按一下按鈕啓動機器裡面的力矩打開閘門,會倒出5 ml的水。但現在這個按鈕有些卡住了,你用同樣的力道按無法完全按下去,閘門不會全開,所以這台機器變成只會倒出3 ml的水來。但你還是想喝5 ml的水,卻又不想更用力的按按鈕,於是工程師就把飲水機控制出水的力矩加長,變成你出同樣的力氣,在按鈕一樣沒有辦法完全按下去的情況下,就又可以把閘門給完全打開。PPAR-γ agonist在這裡做的事情就像是那個加長力矩的工程師,你的細胞一樣是對insulin insensitive的,但受到一樣強度的insulin刺激之後,產生的反應卻加大了,這樣就可以彌補insulin resistnece帶來的問題。

由於這類PPAR-γ agonists獨特的mechanism of action (MOA),thiazolidinedione類的藥物一被開發出來,就被視為是blockbuster,所以很受pharmaceutical industry, diabetes associations和regulators的重視。

很可惜的,troglitazone後來因為被發現俱有hepatotoxicity,所以被迫下市。想當然耳,各大藥廠對於填補troglitazone離開市場後留下來的空缺自是感到躍躍欲試。其中,由GSK所研發的另一個PPAR-γ agonist rosiglitazone,自pre-clinical時期,就一直是倍受矚目的明日之星。

而rosiglitazone在上市之後到因為被發現會增加cardiovascular events而被EMA勒令下市,並被FDA highly restrict its application之前,也不負眾望地帶給GSK以數以billion USD計的sales,因此稱它是blockbuster,絕對名符其實。

可是rosiglitazone的研發過程,也是在所有TIIDM的藥物中,最受爭議的一個。他的問題從ghostwriter、隱藏SAE、執行clinical trial時的misconduct到trials本身的設計不良等等,包羅萬象,你能想得到的大概都有。

看到這裡,各位讀者大概會開始覺得這又是一個邪惡藥廠只為賺錢的黑心故事。

就某個程度上而言,rosiglitazone的研發者確實有些地方沒有做好,regulaotrs在把關上面也出現了一些問題。


但另一方面,rosiglitazone研發的故事也再一次讓我們看到了新藥研發的困難重重與不確定性。下面就讓我們把misconduct的部分先拋開,簡單的看看rosiglitazone在研發的過程中,到底發生了什麼狀況,regulators和researchers又遇到了什麼樣的困難,導致這個會造成devastating side effects的藥物被帶到市場上。







要瞭解rosiglitazone的問題,我們得先從TIIDM為什麼是個可怕的疾病這點開始講起。

TIIDM本身其實並不是一個什麼可怕的疾病。他的可怕的原因,在於他造成的complications。舉例來說,TIIDM造成的circulatory disorder會使得病患下肢截肢的機會升高到20倍左右、會提高renal failure和眼睛失明 (diabetic retinopathy) 的機會,同時也有報導指出TIIDM的患者可能比較容易得到Alzheimer's disease。不過最嚴重的,還是TIIDM會造成患者發生cardiovascular events的機率大幅增加,而這也是TIIDM減低患者平均壽命的主要原因。


所謂的cardiovascular events,其實就是一般俗稱的心血管疾病,而這又可以分成兩大類。


第一類我們稱之為microvascular events,簡單來說就是一些比較小的血管出問題造成的毛病。像是前面提到的diabetic retinopathy,就算是microvascular events的一種(mechanisms懶得解釋了,總之一般認為這和sorbitol累積造成的osmotic pressure改變有關)。這部分雖然也很devastating,但是並非是造成病人死亡的主因。


第二類則是macrovascular events。這部分就是我們比較直觀會想到的心血管疾病,像是stroke, coronary artery disease和myocardial ischemia/infarction (MI) 等等。這些complications的致死率就很高,所以也是我們在治療TIIDM時最想要降低的部分。


換句話說,我們研發治療TIIDM的藥物,有很大一部分是希望能夠透過解決hyperglycaemia或insuline resistance等問題,藉以達成降低病人產生macrovascular complications的機率。


現在,讓我們來想想一個有趣的問題。假設今天你在研發一個新的TIIDM藥物,發現它可以解決hyperglycaemia的問題,但是卻有著讓病人增加產生macrovascular events風險的side effect,你覺得這個藥應該得到regulatory agency的approval嗎?

很明顯的不應該對吧?


因為你最終想要達到的目的,是【透過解決hyperglycaemia來達到減低病人產生macrovascular events的機率】。


但這個藥物雖然解決了hyperglycaemia,卻因為種種原因反而增加了病人得到macrovascular events的機率,或者使得病人得到macrovascular events的機率沒有明顯降低,這就等於你的最終目的沒有達成。因此,這樣的藥物也就不應該上市。


所以,在研發治療TIIDM的藥物時,很重要的一件事情就是要瞭解該藥會不會造成cardiovascular events,特別是macrovascular events。


可是這些cardiovascular events要發生,往往都要十幾甚至二十年的時間。而這世界上大概沒有一個藥廠有辦法承擔去做一個十年甚至二十年的phase II或Phase III clinical trial來檢驗新藥與cardiovascular events的關係。


那我們要怎麼辦呢?


聰明的科學家們,想出了一個好辦法:【利用biomarker】。


所謂的biomarker,最common的definition是:


"A characteristic that is objectively measured and evaluated as an indicator of normal biologic processes, pathogenic processes or pharmacological responses to a therapeutic intervention"  


   -- Principle of Translational Science in Medicine, Cambridge University Press (個人認為講translational med最強大的書之一)


舉例來說,像我們測量血液中的triglyceride,並不是因為對triglyceride的blood concentration本身有興趣,而是因為研究指出high triglyceride concentration in the blood和atherosclerosis高度相關 (*請查照文末附注說明),因此我們測量triglyceride這個"characteristic",用以當作是病人得到atherosclerosis機率的indicator。

在上面那個例子裡,atherosclerosis是我們想要測量的"true clinical endpoint",而血液中的triglyceride level就是biomarker。


把這個概念套回cardiovascular events上頭,這時候cardiovascular events,像是stroke和MI,就是我們的true clinical endpoints。這些true clinical endpoints因為測量不易,所以我們就研究來找一個像是blood triglyceride level這樣的characteristic當作是biomarker。


在TIIDM當中,一般比較被接受的biomarker是glycosylated haemoglobin A1c (HbA1c) 和fasting glucose level。


這兩個東西都滿直觀的,我大概解釋一下。


Fasting glucose level簡單說就是你餓肚子時血液中血糖的濃度。如果你記得前面提到,TIIDM的其中一個特色是chronic hyperglycaemia,也就是血糖偏高,那你應該不難理解我們可以用血糖的改變來當作治療糖尿病藥物有沒有效的一個biomarker。


HbA1c,他其實就是一種haemoglobin,只是經過glycosylation修飾而已。有趣的是這個glycosylation是一個enzyme-independent的過程,也因此這個反應可以很直觀的用酸鹼濃度概念去思考。打個比方,這是個A-+H+⟷AH的反應,在這裡A-的數量你把它當成無限大,這時候AH的數量基本上就和H+成正比。用這樣簡化的概念去理解,把A-當成haemoglobin,H+當成被加上去的carbohydrates,AH則想成是HbA1c,就不難理解HbA1c可以被當成biomarker的理由:「他在血液中的濃度,和血糖成正比」。因此,HbA1c其實也就是另一種監測血糖的方法。


這兩個well-established biomarkers其實都是在監測hyperglycaemia,不過因為hyperglycaemia不但是TIIDM的一個重要特色,也被認為和很多TIIDM引發的complications高度相關,因此在clinical trial中以測量這兩個biomarkers來檢驗藥物的efficacy,可以說是研發TIIDM藥物的SOP。


所以在這裡整個邏輯就變成【hyperglycaemia引發complications,所以利用biomarkers監測藥物降低hyperglycaemia的程度,就可以代表藥物降低complications發生機率的程度。


接著我們回過頭去看cardiovascular events的監測。前面說了,像是MI和stroke這類的macrovascular events,可能需要監測十年才會發生,根本沒有藥廠可以做得起這種研究。但如果用上面那個邏輯,我們就可以靠著監測HbA1c等biomarkers,用比較短的時間就預知TIIDM病人以後發生cardiovascular events的機會是否降低,就好像我們用監測blood triglyceride level來預測病人得到atherosclerosis的機會一樣。


關於fasting glucose level和HbA1c可以監測hyperglycaemia這點,應該比較沒有疑問。但解決hyperglycaemia,就真的就等於能降低cardiovascular complications發生的機率嗎?


以前我們認為是的。但現在愈來愈多證據顯示似乎不是這樣 (又一個兜兜轉轉求進步的例子)。


經過多年的研究,現在科學家們慢慢發現fasting glucose level和HbA1c的levels,似乎和microvascular events比較相關,但和更嚴重的macrovascular events關聯性就很低 (i.e. they are valid biomarkers for microvascular events, but not for macrovascular events)。


而在另外一方面,我們又缺乏其他可以監測macrovascular events的biomarkers。


把這兩個事實加在一起,TIIDM新藥研發的漏洞就出來了:一方面,即使我們看到了研發中的新藥可以降低fasting glucose level和HbA1c level,這也不代表他們能夠降低macrovascular events發生的機率,也因此不見得能夠增加病人存活的年限。另一方面,我們又缺乏直接監測新藥是否會增加macrovascular events發生機率的biomarkers。


這就是發生在rosiglitazone上的狀況。


在研發rosiglitazone的時候,科學家們對於fasting glucose level和HbA1c的侷限還不夠清楚,因此就很自然的用這兩個biomakers當做藥物efficacy的indicators。同時,因為沒辦法用biomarker間接監測rosiglitazone對人類心血管系統造成的影響 (特別是macrovascular events),我們只能由animal tests的data中去推測rosiglitazone對macrovascular events造成的影響。


當然我們都知道animal tests的data要直接轉換到人身上是有困難的,所以即使rosiglitazone在動物身上有造成macrovascular events發生機率上升的data,也不一定代表它在人類身上就會造成macrovascular events發生的機率增加。但一般來說,regulators在這種時候都會傾向趨於保守的判斷,也就是他們會比較傾向不讓這種藥上市,或著讓這種藥「有條件」的上市。而會做出怎麼樣的判斷,就得看regulators根據該藥物的risk/benefit profile做判斷,看看該藥是否被認為overall來說對於某個族群的病人而言,benefit會大過risk。


rosiglitazone的例子裡,由於它是一個走全新MOA (mechanism of action) 的藥,而且看起來efficacy相當好,所以最終在animal studies recommend not approving the drug for long-term human use的情況下,還是讓它有條件的上市了,而條件就是GSK必須進行長時間大型的post-marketing trial,看看rosiglitazone會不會在人身上造成macrovascular events發生機率的增加。



後來post-marketing trial的結果是對rosiglitazone比較不利的,這也造成了他在歐盟被拿掉,在美國則被"highly restrict"的結果。當然,這中間還有一些有爭議的部分,不過就如前面說的,那不在這篇文章討論的範圍內,所以這邊就略過不談了。

由這個故事,我們可以得到幾個結論。

第一,由於科學是累積的,而且是兜兜轉轉在進步的,所以以前認為valid的biomarker,很可能其實並不是好的indicator。但要加速臨床研究的速度,biomarker又不可或缺,所以我們還是得用它。這也就是為什麼這幾年translational medicine這麼流行的原因,基本上這個subject,就是一個圍繞著biomarker在發展的subject,所以如果你學的translational med沒有太強調clinical trial design和biomarker development,那基本上就不算真正的translational medicine studies。後面這部分扯得比較遠了,以後我們有機會再談。

第二,我們在做臨床測驗時,基本上對於沒有biomarker的chronic toxicity或side effects (例如rosiglitazone這個例子裡的macrovascular events),是沒什麼轍的。在考量overall的risk和benefit之後,regulators還是可能會讓這個藥上市,然後再用long-term post-marketing surveillance去做監測,決定這個藥能不能留在市場上。

這聽起來不是一個對病人最安全的做法,但是卻是實際上在trade-off之後唯一可行的辦法。Regulators當然可以要求藥廠要進行長達十年的clinical trail,不然就不讓藥上市,但這只會造成無法負擔十年clincial trial經費的藥廠選擇放棄研發這類藥物,不然就是必須讓藥廠把費用加諸到新藥上,由消費者負擔。所以在trade-off之後,regulators能做的也就是在現有的資料下做最佳判斷,看要不要讓藥物「有條件的上市」。

第三,基本上第二點的狀況,可以套用到所有chronic toxicity的監測上。這也包含了很多食品。由於我們不可能對每個東西做長達二、三十年的監測,然後再決定要不要讓這東西能夠在市場上流通,以及要在什麼劑量內在市場上流通,所以通常在沒有證據顯示其有毒的情況下,大部份的食品都是會繼續在市面上販售的(想像一下在沒有證據顯示果凍會致癌的情況下先禁止果凍20年,以收集各種chronic toxicity data是一件多麼ridiculous的事情)。

而這三點,就是這篇文章最主要想傳達的概念。我們的科學並不完美,regulatory agency也不完美。但我們可以找出一個在目前環境下feasible的最佳方案。我們的regualtory agency會犯錯,科學家會做出錯誤判斷,但他們會努力修正,科學會持續進展。這也就是為什麼clinical trial即使有這麼多侷限,我們仍然相信clinical trial是檢驗藥物效果與side effects的最佳辦法。

因此,當你看到regulatory agency或著藥物研發人員犯錯的時候,其實並不一定是又一個「該死的貪婪藥廠不顧大眾死活只想賺錢」的故事,而很可能是現行的方法真的有所侷限。

當然,藥廠會有misconduct,這是不可否認且絕對應該要譴責的事情。像rosiglitazone的故事,就包含了許多俱有爭議的部分。但即使拿掉這些有爭議的部分,rosiglitazone對於regulators來說,依舊會是個tricky case。不過大體而言,目前市面上的藥物,還是在相對來說能盡量讓證據多說話的體制下拿到licence的,只要是按照indication服用,相對來說benefit應該還是會大過risk的。

更重要的是,在這些年來一些藥廠misconduct的狀況發生之後,世界各國的regulatory agencies都在推動data transparency法案,所以現在大多數的藥物,都可以很容易在網路上看到original data和summarised reports,要多獲得一些資訊不是難事。所以與其整天糊思亂想認為整個西方醫療都是由黑心藥廠的邪惡賺錢陰謀構築起來的體系,不如多花點心思上網查查自己吃的藥有著怎樣的efficacy和side effect profiles,我想會更實際一些。


*補上三點醫師朋友的補充:

幾點補充:

1.容易造成atherosclerosis的脂肪應該是 (low and very low density) cholesterol 而非TG 雖然TIIDM病人TG升高的比例比一般族群是還常見沒錯

2.HbA1c的好處是它顯示的是長期的血糖控制狀態 而不像傳統空腹血糖會受carbohydrate load及與檢測間的時間距有很大的變異


3.糖尿病病慢性腎病的病人 會有藥量需做調整以及禁忌症的問題 (insulin就需要調量以免常常低血糖 而Metformin根本就禁用 會有代謝性酸中毒的問題 所以當Repaglinide(商品名為NovoNorm)出來時 常常變成糖尿病腎病病人控制血糖的愛用藥

關於第一點,雖然triglyceride是very low density lipoprotein (VLDL)的主要成分,但血液中triglyceride的濃度和atherosclerosis的關聯性尚不明確,LDL:HDL ratio應該是比較valid的indicator/biomarker,是以文章中以triglyceride代替VLDL,說high triglyceride concentration in the blood與atherosclerosis高度相關,是不精確的說法,特別在此補充說明。

2 則留言:

Johnny Wu 提到...

寫得很清楚, 不過會看完的應該不多吧!

seventeen 提到...

大概只有真的很有興趣的會看完吧XD