Note:

因為blogger會有很多廣告留言,所以我有設留言管制。大家留言留一次就好,只要不是廣告,我都會定期去後檯把留言給撿回來。

造成麻煩還請大家多多見諒。

2016年2月23日 星期二

Hard to prove, but easy to falsify

Zika virus可能引發小腦症(microcephaly)大概是最近最紅的生物醫學、流行病學新聞。

其實這是一個還不適合討論的主題,因為我們對於Zika virus的了解太少,而他和microcephaly的關係也還不夠明朗。不過最近一個阿根廷組織,宣稱引發microcephaly的,其實是一種叫做Pyriproxyfen,用來殺蚊子幼蟲的larvicide。

這個宣稱乍看之下和Zika virus可能引發microcephaly一樣,都是基於correlation,但其實兩者的證據程度差很多。

宣稱者的聲明,顯現他們缺乏足夠的科學能力跟訓練,利用科學方法去做證據力的評估。

這自然就提供了我們一個機會,讓我們看看到底科學證據的validity,和一般的observational correlation,到底在approach和thinking上面,有什麼差別。

Zika virus和microcephaly的關聯,主要來自兩種證據:時間與地理上的關聯和臨床上的發現。

時間上的證據,主要來自於巴西政府發現,在他們宣布Zika virus傳播到巴西之後的六個月,主管機關開始看到microcephaly病例的增加。而這時間上的關聯,以及巧合的時間間隔,暗示了Zika可能感染母親子宮內的胎兒,造成microcephaly。

而臨床上的證據則指出,在某些被診斷出有microcephaly的胎兒或嬰兒的腦內、腦脊髓液和羊水內,有發現Zika virus或針對Zika virus的抗體。另外有兩個獨立研究也發現,在患有microcephaly的死胎或出生後因患有microcephaly而死亡的嬰兒腦內,也有找到Zika virus。

可是這些證據都不足以證實Zika virus和microcephaly的關係,因為這些都還只是小規模的case studies,而且都不能夠解釋為什麼大部分感染Zika virus的母親,都不會生下有microcephaly的小孩。更重要的是,我們並不知道Zika virus造成microcephaly的病理機轉

所以目前研究者正在進行更大規模的case-control studies,直接系統性的比較感染Zika virus和沒有感染Zika virus的母親,他們生下的小孩,患有microcephaly的機率是否有差。同時,研究者也正在建立能被Zika virus感染的動物模型,希望藉此研究Zika virus造成microcephaly的機轉。等這些證據齊備之後,我們才能真正建立Zika virus和microcephaly的關係。

因此,我們現在的確可以說,Zika virus和microcephaly的關係,因為證據不足,還未完全被建立。

這裡要注意的是,研究者用來說明Zika virus和microcephaly因果關係的方法,並不是只有單一路徑。除了利用流行病學方法,在統計上去說明可能的關聯、以臨床觀察性的證據佐證,還會在致病機轉上去驗證這件事情。用比較科學的方式去講,科學家們在做的,是用三種不同的方式,驗證「Zika virus導致microcephaly」這個假說。

如果三個方向的證據都指向同一個方向,是巧合的機會就很小。或著換個角度看,只要三個lines的證據,有一個不支持Zika virus導致microcephaly」,那我們就可以推翻這個假說。

microcephaly和Pyriproxyfen的關係呢?

提出這個論點的組織,他們的主要證據,也是來自時間上的巧合。

根據他們的說法,巴西政府在飲用水裡面加入Pyriproxyfen來殺孑孓的時間,剛好就在巴西的衛生署開始發現microcephaly病例增加的前幾個月。這部分的證據,和上頭Zika virus與microcephaly關係的證據有點類似,都是時間與地理上的correlation。

然而,這樣的證據,並不足以被稱為是流行病學上的證據,因為他們沒有系統性的去做調查,這樣觀察性的巧合,只有路邊唬爛說書人的等級,稱不上流行病學研究。

因為這樣的錯誤,他們沒有注意到兩個很重要的事實:

一,世界上多數使用Pyriproxyfen的地方,都沒看到同樣microcephaly病例增加的現象。

二,巴西這次發生microcephaly,其中幾個病例增加最嚴重的地方,並沒有使用Pyriproxyfen。

這兩個證據,尤其是第二個證據,幾乎就已經宣判了Pyriproxyfen導致microcephaly」這假說的死刑。

同時,這個組織的claim,也缺乏臨床上observational的證據。

他們雖然想利用Pyriproxyfen在昆蟲上是teratogen(影響胎兒發育的物質)的事實,從機轉上做出「既然Pyriproxyfen可以抑制昆蟲胎兒發育,藉此殺掉昆蟲,那也可能造成人類胎兒發育異常,造成疾病」這樣的連結,然而,Pyriproxyfen抑制的發育作用機轉,在人類身上並不存在。舉例來說,如果今天一個殺蟲劑會讓孑孓無法變態,因而長不大,無法變成蚊子,你能夠因此推論這個殺蟲劑,會讓發育過程中並沒有變態這個過程的人類也長不大嗎?

是以,這樣的推論,也是一個完全缺發科學根據的空想。更何況,Pyriproxyfen在被核准使用以前,已經經過非常詳盡的毒理學研究,其要造成毒性的劑量,遠高於巴西政府加在飲用水裡的劑量,且影響中樞神經系統發育這個毒性特徵,並沒有在任何毒理學研究裡面被發現。

在這個情況下,"Pyriproxyfen links to microcephaly"這樣,忽略存在其他against它的證據,且缺乏系統性證據支持的論述,和唬爛空想,幾乎可算是同個等級。

這也再次說明了理解科學方法的重要性。要用科學方法驗證一個假說,不只要從多個方向尋找支持性證據,更重要的是要去檢驗,手邊是否存在能夠證偽自己提出的假說的證據。

我們在實驗室裡,有句老話,叫做"Don't sell your hypothesis too hard"。意思是說,作為一個提出假說的人,你要做的不是用一堆話語,去說服別人相信你的假說,而是要多做實驗,盡量用最嚴格的方式,去檢驗自己的假說。如果這樣這個假說還能存活下來,你不用太去sell你的假說,別人也會被你說服的。

沒有留言: