有人說狂犬病毒並不可怕，這是真的嗎？

＊在網友們的建議與協助下，將這篇文章大部份英文的部分翻譯為中文，並增加兩張圖，希望能進一步幫助大家理解狂犬病病毒 :)

A brief introduction to rabies virus

是說最近狂犬病的資訊在台灣滿天飛，麻煩的是這些資訊常常是夾在不同的概念框架裡面被送出來的，所以有時候很難找到正確的角度去切入。而找不到正確的角度去切入，就很容易誤解資訊。我這邊幫忙提供一點從幾個不同角度切入去看狂犬病的背景知識，看看能不能幫忙釐清一些概念。

第一個角度，狂犬病是一種由狂犬病病毒引發的疾病，所以我們可以從病毒這個大的概念去思考。

病毒是一種很特別的感染性物質（infectious agent），它並不具有像是維持恆定和新陳代謝等"生命應有的特徵"，但它卻可以在特殊的情況底下自我複製（生命最重要的特徵之一），因此，關於病毒是不是生命這件事，一直都有爭議，這也是為什麼我在上面的文章中是用感染性的 "agent"來描述它。

前面提到病毒可以在特殊情況下自我複製，這個特殊情況，就是它必須寄生在宿主細胞（host cell）之中。這是因為病毒雖然俱有由去氧核糖核酸（DNA）或核糖核酸（RNA）構成的遺傳物質，卻不具備足夠的其他設備，因此它無法自己進行複製。但一旦病毒進入宿主細胞之中，它就可以利用宿主細胞充足的設備來完成複製。打個比方，你可以想像病毒是個機器人，這個機器人的機器腦有著如何設計並製造自己複製品的藍圖，卻沒有任何工具和材料可以完成它腦袋裡的作品。但只要讓這個機器人進入擁有充足工具和材料的工廠，它就可以以極高的效率作出一堆自己的複製品。

有了這個概念，應該就不難明白對病毒而言，進入「工廠」，是複製自己的起點。用病毒學的概念去講，就是病毒必須能夠感染（infect）它的宿主細胞，而感染的重點，就是它必須進入宿主之中（internalisation）。

有趣的是，每個病毒都只能進入某些特殊的宿主細胞。用剛剛那個比喻，就是每個機器人只擁有一把特殊的鑰匙，因此只能進入一個或少數幾個工廠。舉例來說，像人類免疫不全病毒（HIV）就只能感染某些免疫細胞，而流感病毒只能感染上皮細胞。

對這部分有概念之後，我們就可以很輕易的問出第一個問題："狂犬病病毒的宿主細胞是誰？"

簡單來說，狂犬病病毒的宿主細胞是神經細胞（又稱神經元，neuron），這是非常確定的部分。不管是運動神經元（motor neuron）、感覺神經元（sensory neuron）或著中間神經元（interneuron），都可以是狂犬病病毒的宿主細胞。另外有一些學者認為肌肉細胞也可以是狂犬病病毒的宿主，不過這部分的證據還不夠多，所以這裡就不多做討論。

既然狂犬病病毒的宿主是神經細胞，那他要能夠複製，就必須要能夠接觸到神經細胞才行。而這也就解釋了狂犬病病毒最常見的傳染方式成因："被帶有狂犬病病毒且能傳染狂犬病病毒給你的動物咬傷"。

要瞭解這個部分，首先你得對我們肌肉和神經的構造有一些瞭解。簡單來說，我們的神經系統控制著我們的肌肉收縮，而肌肉收縮則讓你能夠做出各種動作。因此，你腦子想著要對某強拆民宅的縣長比中指，你的中指就會聽話的舉起來。

而這樣一個簡單的動作，牽涉到一個很有趣的迴路：首先，你的中樞神經系統（central nervous system，CNS，就是大腦和脊髓）得向你的肌肉下命令，而把這個命令傳達到肌肉的任務，是由運動神經元來進行。

那你怎麼知道你的中指真的比起來了，而且比好久好酸了呢？這時候你就需要感覺神經元把訊息傳回到中樞神經系統讓你的大腦明白。至於中間神經元則是任何連接其他兩個神經細胞的神經細胞，它可以連接兩個中間神經元，也可以連接一個運動神經元和一個感覺神經元。

在繼續下去之前，這邊要岔開提一下，和中樞神經系統相對的是周邊神經系統（peripheral nervous system，PNS），這兩個是解剖學上的概念，所有在中樞神經系統外頭的部分都屬於周邊神經系統。

此外，這邊還要提的是一個神經細胞基本上可以分成三部分，一個是帶有細胞核的細胞本體，另一個是接收訊息的樹突，第三個部分則是傳遞訊息出去的軸突。這部分直接看圖應該會比較清楚，下圖是引用並修改wiki的圖，圖中長長上面有黃色東東的那根就是軸突，左邊紫色包著綠色圈圈那裡是細胞本體，紫色外圍突出去的那些東西則是樹突：

好了，現在讓我們回到被咬傷的情節。現在你被這隻動物咬傷了，這隻動物口水裡的狂犬病病毒跟著他的牙齒插進了你的肌肉。而和你的肌肉靠很近的，是一堆神經（nerve）。所謂的神經，其實就是一大串綁在一起的軸突。而軸突又是屬於神經細胞的一部分，是狂犬病病毒可以感染的宿主，因此狂犬病病毒就可以開開心心的拿著它的鑰匙進入這間工廠了。順帶一提，前面提到有些學者認為狂犬病病毒的宿主細胞也包括肌肉細胞，而在這一派的理論中，狂犬病病毒是先藉由沾著動物口水的牙齒進入肌肉細胞中，然後再傳染給神經細胞。

一般來說，狂犬病病毒先進去的這個軸突會是屬於運動神經元的。在前面那個wiki的圖裡，你可以看到那根很長的軸突在最右端有些開叉，這部分是運動神經元和肌肉交接的地方，稱為軸突末端（axonal terminal）。軸突末端不會真的和肌肉碰在一起，但會和肌肉細胞共同形成一個叫做神經肌肉交接處（neuromuscular junction）的構造。這裡也是狂犬病病毒一開始進到軸突裡面的地方。下圖一樣是修改並引用自wiki：

好玩的地方是，雖然狂犬病病毒是從軸突末端進入神經細胞的，但整條軸突上都不具備可以讓狂犬病病毒複製的材料和機械，這些東西放在遙遠的細胞本體那裡。或許你可以把這間叫做運動神經元的工廠想成有一個長長的走廊，入口在走廊的盡頭。機器人進去以後，必須走過空無一物的長走廊，才能到達那個放著材料和機械，名叫細胞本體的工作間。正常來講，這間工廠都是把製作好的成品從細胞本體往門口送，但現在機器人則是反過來走，從門口往細胞本體去，這樣的走法我們稱之為逆行（retrograde）。

跑到細胞本體之後，擁有充足機器和材料的狂犬病病毒這時候就可以開始很開心的複製、組裝、跑到細胞之外，之後再去感染其他神經細胞。而藉由這個逆向輸送的過程，狂犬病病毒也可以順利的從一開始的宿主細胞裡面跑到平常被保護得很好，藉由細胞外路徑通常很難進入的中樞神經系統（通常先到脊髓，然後到腦）。

到了中樞神經系統之後的狂犬病病毒就開心了，到處都是他的宿主細胞，到處都可以感染。不過你就不開心了，通常到了這個時候，就只能期待18年後又是一條好漢。

然後這些病毒又會從中樞神經系統再感染出去，遍佈你的神經系統，並往神經系統末端，和其他系統交接的方向移動，跑到像是唾腺（Salivary glands）這種神經密佈的地方。唾腺就狂犬病病毒而言是所謂的主要離體出口（major exit portal），白話講就是讓病毒從一個宿主（host，不是宿主細胞，這裡指的是個體）傳染到另外一個個體的地方。

神奇的是，跑到中樞神經系統的狂犬病病毒除了會造成像是狂犬病腦脊髓炎 （rabies encephalomyelitis）這類致命的發炎反應之外，在動物中，也會影響很多受感染動物的行為，使他們的變得更具侵略性和攻擊性。有攻擊性的結果常常就是用咬的攻擊其他動物，使得狂犬病病毒得以繼續散佈。

講了這麼多，主要是要告訴你兩件事：

第一，狂犬病病毒主要傳染途徑的起點是咬傷傷口殘留口水中的病毒和神經細胞接觸。其他路徑並不是不存在，理論上只要是你可以想像得到，能夠讓狂犬病病毒接觸到你的神經細胞的方式都可能會讓你被感染。但是這些機率都太低，有些案例甚至根本只有在實驗室發生，所以咬傷是你最需要關注的。

第二，這就是為什麼一般防治狂犬病的宣導會告訴你要在被咬之後趕快用水大量清洗傷口，然後再去打疫苗。清洗傷口可以洗掉殘留的唾液，讓狂犬病病毒不容易接觸並進入你的神經細胞，打疫苗則可以極為有效的防止你發病，不發病，你就可以直接繼續當好漢，不用等十八年了。

值得注意的是，一般認為狂犬病病毒在人類身上之所以要很長一段時間才會發病，是因為在進入你的神經細胞之前它可能會在咬傷傷口附近進入所謂的休眠狀態（dormant state），或著也有人認為它會在你的骨骼肌細胞裡用很慢很慢的速度複製。但是一旦狂犬病病毒進入神經系統，它的複製和散佈速度就非常非常快，而且因為是從細胞內走，你的血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）根本擋不了它，所以臉書上流傳說什麼狂犬病病毒要從血液過血腦屏障然後進中樞神經系統很難的說法是不對的。

接著我們來談談第二個切入角度：狂犬病病毒跨種傳染的特性。

狂犬病是一種可在不同物種間流傳的傳染病（zoonotic disease）。Zoonosis這個字的意思是這個病可以跨種傳染，例如從狗身上傳染給人這樣。而有所謂的跨種傳染，就會有宿主專一性（host specificity）和宿主譜系（host spectrum）的問題。簡單的說，一個病毒能夠跨的物種越多，宿主譜系就越廣，宿主專一性也就越低。

而既然都說狂犬病病毒可以跨種傳染了，加上大家應該都有印象最近新聞一直有在講說好多不同的動物都會被狂犬病病毒感染，那他的宿主譜系當然不會窄，宿主專一性當然不會高。

而因為其跨種傳染的特性，有很多關於狂犬病病毒的論述，必須放在這個架構下去看，才會有辦法理解。

首先，我們來談談保毒動物（講真的我沒聽過這個翻譯，總之英文是叫viral reservoir）。所謂的保毒動物，指得是會被感染，病毒也能在其體內繁殖，但是不會有症狀或著症狀輕微，或著不會因為被感染就快速死亡的宿主。因為這種宿主可以和病毒長期和平共存，因此他們的體內也就成為了儲存病毒的地方，變成病毒來源的保存庫。

接下來，讓我們假設今天有一隻保毒動物A，他咬了一隻不同種動物B。這隻不同種動物B可以把A傳給他的病毒再傳給另外一隻不管同不同種的動物C，這時候這隻B就稱為是病媒動物（vector）。請注意病媒動物和保毒動物並不是互相排斥的概念，照定義一個動物當然可以既是保毒動物（可以和病毒長期和平共存），也是病媒動物（可以傳給別的宿主）。

那麼跨種傳染是不是一定要經由病媒動物來達成呢？

答案是否定的。以流感病毒為例，它主要是藉由飛沫傳染，如果豬把口水噴到空氣中被人吸入，而人也感染了，那這個流感也算一種跨種傳染疾病。

最後我們來講講終端宿主（dead-end host）。一樣用上面那個A咬B的狀況來說，但在這個例子裡，B被傳染之後無法再傳給其他宿主，這時候B就是終端宿主。終端這個翻譯有點誤導的意味在裡頭，我個人是認為把它想成「死巷」會比較精確一點，因為很多需要跨種傳染才能繁衍的寄生生物，一旦進入終端宿主中，就會被卡住，出不來了，因此也就無法走完他的生命週期（life cycle），是以才會被叫做"dead end"。

雖然這些定義在實際應用上會有一些爭議，但大致來說，只要你照著這些定義把這種跨物種傳染的概念放進去，再去看那些描述鼬獾和錢鼠是什麼宿主的新聞報導，我相信會清楚很多，也會比較有能力判斷哪些報導是錯的。

第三個切入點，我們來簡單的看看狂犬病病毒本身的特色。

狂犬病病毒是一種負股（negative strain）RNA病毒。

負股？這是什麼意思？

一般動物細胞要表現一個蛋白質（譬如抗體），需要把這個蛋白質的訊息從基因體（genome）裡拿出來。除了少數的RNA病毒，所有的基因體都是由DNA上的四個鹼基（ATGC）寫成的"密碼"構成。要把這個訊息拿出來，需要經過把DNA轉錄成信使RNA（mRNA），以及把mRNA轉譯成蛋白質這兩個過程。mRNA的序列叫作訊息股（sense strand）或正股（positive strand），而可以和它配對的序列就是訊息反義股（anti-sense strand）或負股。舉例：

-AUGCAUGC- mRNA, 正股

-UACGUACG- 負股

而狂犬病病毒帶有的基因體就是這種單股的負股RNA。負股麻煩的地方在於，它無法直接轉譯出蛋白質（只有mRNA才有辦法做蛋白質），所以它必須先用自己基因體的負股RNA序列把和其互補的mRNA做出來，接著才有辦法做出蛋白質，也才有辦法製造出新的病毒顆粒。而要做出RNA，需要用到一個叫做聚合酶（polymerase）的酵素。

問題來了。

在動物細胞中，轉錄會用到以DNA為模板轉錄RNA的聚合酶（DNA-dependent RNA polymerase，用DNA把mRNA做出來），細胞分裂前複製基因體時則會用到另一種以DNA為模板合成互補DNA的聚合酶（DNA-dependent DNA polymerase，用DNA把DNA複製出來），可是狂犬病病毒現在要做的事情是用RNA把RNA做出來，需要用到一個以RNA為模板合成互補RNA的聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase）。

但這個東西宿主沒有啊！

沒有，那就只好自己帶囉。所以狂犬病病毒自己帶有一個可以用RNA當模板合成互補RNA的RNA聚合酶。

可是這個聚合酶不太可靠，複製序列時常常會複製錯，這是造成RNA病毒突變率比較高的其中一個原因，其他原因還包括RNA的結構本身就很不穩定等等。

而基因體複製的可靠度低，加上構成基因體的物質本身不穩定，就可能會造成做出來的蛋白質序列發生改變，進而影響蛋白質結構。這就是流感病毒每年都會有一點不一樣，需要做新疫苗的原因＊。

但RNA序列改變不代表氨基酸序列改變（舉例：CUC和CUU這兩種密碼子做出來都是白胺酸，所以第三個位置C變U不會造成氨基酸序列改變），且RNA基因體複製容易錯也不代表錯誤會被留下來。譬如編碼著前面提過的RNA聚合酶的基因，可能只要一點點結構上的改變就會失去功效，因此這個狂犬病病毒就沒辦法把自己的負股RNA基因體變成mRNA，當然也就做不出蛋白質。這樣一來，這個狂犬病病毒就無法進行複製，會被淘汰，自然這個突變也就不會被留下來。

在基因體的整個序列中，每個片段承受突變的能力可能會有所不同，某些很重要的基因，可能根本沒辦法承受多少程度的突變，因此，一個基因體裡會有一些片段能接受變異產生的程度比較低（more conserved），有些能接受變異產生的程度比較高（less conserved），甚至連在同一個基因當中，都會有不同的小片段對變異承受力不一樣的狀況存在。

講這一段這麼無聊的東西主要的目的是要處理新聞上定序比較病毒來源的問題。

首先，因為RNA本身不穩定，基本上你不太容易取得非常完整的RNA片段來做定序，而且用定序比較病毒來源時，也不太可能會去對整個基因體做定序來自找麻煩。一般來說，大家在做定序時，都是選其中一個片段來比較（例如某個基因）。前面說過每個基因受到的演化壓力不同，所以承受變異程度的能力也不同，因此不同基因的鑑別力強弱也不一樣，有的只要把門檻值設在80%就可以鑑別得出來，有的可能要90%。當然，這也和你用的演化計算方法有關。

所以當你看到新聞說台灣某某病毒的相似度和中國高達80%這類的報導時，其實他們並沒有提供什麼太有用的訊息。一來你不知道他用的方法，二來你不知道他是選哪個片段或哪個基因來比較、門檻值又設在哪裡，同時現在有的樣本這麼少，也不知道RNA的品質如何，訊息的充足程度根本不夠讓你做出精確的判斷。

此外，一開始這個研究是想要看我們現在發現的狂犬病病毒是從哪個國家來的。這樣的做法隱含的假設是【台灣舊有的狂犬病病毒已經絕跡，現在重新出現的狂犬病病毒，必定是來自其他國家】。

簡化的講，要檢驗這個假說，最好的辦法就是拿現在手上有的序列去比對來自多個地理來源的狂犬病病毒序列，看看和誰最像。

結果我們卻看到一堆人只看到什麼我們的病毒和中國相似度有88%，就說這是來自中國，然後還進一步推論說12%的差距很大，所以病毒一定已經來臺很久。

這樣的推論根本莫名其妙。

只比單一來源，沒有可比較的對照參考值，也不知道分析方法，最好你有辦法判斷這是高還低。你有沒有想過搞不好這個病毒根本是來自其他地方？或許這個病毒根本是上星期從加拿大來的，和加拿大的狂犬病病毒相似度高達93%，結果你只比了中國的狂犬病病毒株，然後就說是從中國來的，而且因為相似度只有88%，所以應該來了5年，不覺得很好笑嗎？

大家在看數據的時候，沒有能力檢視他方法的有效性沒關係，但至少要知道看到的資訊能不能夠回答你的問題。像這種比較，至少要有多個參考值，才知道自己在比什麼、，差距大不大。閱讀資訊時多想一下，不確定就多上網查，不要一味的接收，讓自己被資訊誤導。

第四個切入點，我們從狂犬病到底有多恐怖這點來思考。

這個點其實很難切入，因為可以比較的基準點很多。對人類而言，以發病之後的死亡率來論，狂犬病當然很可怕。但以傳播的難易度來說，他卻遠遠比不上流感。

另外有些人說狂犬病殺的人其實不多，所以沒什麼好怕的。這又是另一個沒有比較基準的說法，沒有比較基準點，你要怎麼知道怎樣叫多，怎樣又叫不多呢（舉例，100和1比很多，但和10000比就不多了）？

另外，即使你有數據，也有比較基準，也還是可能會遇到問題。在這裡我引用WHO的資料來說明這件事情。

在這份報告中提到：

"More than 55,000 people die of rabies every year mostly in Asia and Africa"

所以你大概知道每年會有五萬五千人死於狂犬病，且多數發生在亞非。

但在同一份報告裡，WHO也提到：

"Rabies is a neglected disease of poor and vulnerable populations whose deaths are rarely reported"

所以你知道這個數字有被低估，是以每年實際死於狂犬病的數字應該高於55,000人。

但你知道這個這個低估有多嚴重嗎？

根據這篇Nature的報導：

"However, a recent study in Tanzania indicated that the number of deaths caused by rabies may be up to 100 times higher than officially reported, and it has been suggested that only 3% of human cases of rabies virus are recorded by central health authorities. As 40% of those infected are children, the years of life lost by this infection makes rabies the seventh most important global infectious disease"

在Tanzania這個地方，你看到的數字可能是高達100倍的低估，粗糙的把這個估計倍率套到WHO的數據上，照著乘下去的話，狂犬病每年幹掉的人比HIV還多（根據WHO的報告，HIV 30年殺死了兩千五百萬人，平均一年八十三萬多）。

但另一方面來講，你只知道在Tanzania，官方數據可能有高達100倍的低估，卻無法推估全球的平均值，這會讓比較變得困難，更難以套用到臺灣。另外，狂犬病發生在小孩身上的比例相當高，這也暗示了同一國家內不同族群死於狂犬病的風險可能不同。對容易被感染的族群來說，很可能狂犬病是很會殺人的病。也就是說，你根本很難從這些死亡數字中真正看出狂犬病到底有多嚴重。

尤有甚者，上面都是針對人的角度在看。但別忘了狂犬病不止是個會出現在人身上的疾病，也會感染很多動物。人還是終端宿主，只要考慮自己會不會被感染然後死掉的問題就好，但狂犬病病毒在其他動物之間還有快速散播的問題，這本身對於會發病的野生動物就是一場浩劫，且如果造成野生動物大量死亡，進而造成生態問題，也很可能會影響到亦屬於生態系一份子的人類。

所以你要去宣導狂犬病很嚴重，或著不嚴重，其實都可以有你的道理，不過在立論的時候，還是要多用大腦，少靠情緒，多收集資料比對，少被動接收恐慌。

然後記得緊緊的踩住底線：擔心就多去瞭解資訊，害怕就用力監督政府防疫，不懂就多方比較資料，被咬就洗傷口看醫生，聽專業意見，看有沒有需要做暴露後預防（post-exposure prophylaxis，PEP）措施。我想用這樣的態度去面對，也就不會瞎恐慌了。

^＊ 網友黑都醜熱心指正：造成每年需要重新設計製造新流感病毒疫苗的因素還有流感病毒因為帶有多個RNA strands，當病毒顆粒在合成時，有時候會把不同的RNA strands包進來，造成表面抗原的改變，特此補充說明。順便介紹一下，這種改變形式有一個專有名詞叫做antigenic shift，他會直接產生新抗原，所以產生的變異度會比我文章中說的，由於RNA突變速率較高造成的氨基酸改變更大（這個叫做antigenic drift）。

P.S. 1. 其實我覺得狂犬病病毒最好玩的是它和免疫系統的互動、它怎麼逃過免疫系統的攻擊，還有它的致病機轉。不過這些太複雜了，解釋起來超累，有興趣自己去找資料來看吧。

P.S. 2. 最後補充一下一個跟大多數人沒什麼關係，但很有趣的報導：很多人認為RNA病毒快速的突變速度是他能夠突破物種屏障（species barrier）的關鍵，不過最近有研究指出其實RNA 病毒的突變速度雖快，但並沒有快到能夠打破物種屏障，所以跨種傳遞的關鍵還是在於宿主本身的相似程度上。