Parts per notation is not advisable when describing toxicity

這幾年來臺灣的食安問題層出不窮，甚至連藥品也出現了原料來源上的問題。我由於研究的關係，接觸了很多藥品相關的研發與製造法規，也因此接觸到了GMP （Good manufacturing practices）和GCP（Good clinical practices）等概念。在我看來，GMP正是現在食品和藥品管控危機的根源。食品GMP我雖然不熟，但在基本的概念上，和藥品的GMP是極為類似的。因此我打算分享一下我對GMP的了解，看看能不能稍微提供管控食品安全的一些思考面向。

不過在進入GMP之前，有幾個資訊正確性的問題還是需要處理一下。這部份loading就很重了，所以這篇文章會先處理這個部分，GMP等到下篇再說。

這個資訊正確性問題在媒體上還頗為氾濫，不過我在這裡不想講這些糾正不完的新聞，倒是打算從一篇在臉書上被轉載很多次的文章說起：

⟪50嵐農藥殘留超標0.001ppm，但你知道農藥殘留的真相嗎？⟫

這篇文章把好幾件不同的事情扯在一起講，讓這個議題變得太過複雜，因此第四點之後，那些過度推論，以及已經被糾正過的水處理問題，我就不發表意見了，這裡只針對我熟悉的部分做解釋。而這可以粗分為幾個比較大的問題，以下我們一個一個來處理：

【五十嵐、、英國藍，到底誰毒誰不毒？】

首先讓我非常感冒的一點，是他的毒理學概念幾乎完全是錯的。關於毒理學的基本介紹，我以前在 ⟪Toxicity is a time-dependent dose-response relationship⟫ 這篇文章裡就介紹過了，有興趣的朋友可以點進去看看。這邊，就讓我們長話短說，難事化簡。

站在人類的立場來看，最簡單的說，一個毒物之所以有毒，是因為他對人體，會產生不良的作用。但毒理學裡頭一個基本的觀念是，每個物質，只要劑量夠高，就會對生物體造成毒性。因此即使如水一般無害的物質，只要喝太多，也是會出現水中毒的症狀。

而一個東西吃進去會不會有毒，基本上是建立在人體對這個東西有多敏感之上。像某些蛇毒，或是氰化物，因為作用機轉的關係，人體對他們非常敏感，所以只要很低的劑量，就足以殺死一個人。反之，我們可以說，人體的生理，對於水份就沒那麼敏感，所以可以吸收很大的量，還是不會有中毒的現象。

有了這個基本概念之後，我們應該就可以很清楚地知道，一個東西毒不毒，和他在茶葉或著便當裡驗出來有多少沒什麼直接的關係，而和人體對他的敏感度有關。假設一個便當驗出含有50公克的農藥A，但是人要吃下超過100公克的農藥A才會產生毒性反應，那吃了這個便當也不會怎樣。反之，另外一個便當若驗出0.002公克的農藥B，但人體只要吃0.00001公克就會死亡，那這0.002公克就很明顯太多。

在這樣的情況下，我們就可以得出一個概念：兩個不同毒物，驗出來的量，是沒辦法直接比較的。是以，該篇文章中：「跟英國藍比起來，英國藍洗洗睡。」的論述是不成立的，因為英國藍雖然含有高量的DDT，但光靠這個資訊，你是無法知道含有0.003ppm Fipronil的五十嵐，是有毒還沒毒，或著有多毒的。我們必須知道人體對Fipronil有多敏感，造成的毒性反應又是什麼，才有可能有辦法判斷。

此外，從超標的量來看，我們也無法判斷，到底DDT和Fipronil比起來，到底誰比較毒，誰的超標又比較嚴重。事實上，DDT以急性毒性（acute toxicity）來看，並不是一個非常毒的物質（LD50是113 mg/kg，也就是說要吃到這個量，才會有一半的實驗動物死亡），DDT的可怕之處在於它是環境賀爾蒙（xenoestrogens），會對很多動物的生殖系統造成影響，劑量高且長時間接觸，也可能對人類的生殖系系統造成影響，甚至影響胎兒發育，像是早產、流產、不孕等等。

反之，Fipronil的研究指出，這東西對某些無脊椎動物，例如某些昆蟲很毒。而在人身上，則可能有一點致癌性。

這樣完全不同的毒性反應，會讓這兩者完全無法比較。想想看，我們要怎麼比造成人類流產和可能在人身上致癌哪個比較毒？要怎麼比較很低劑量就會殺死昆蟲，和會造成老鼠生殖系統的傷害，哪個比較毒？這完全是不同層面的事情，放在不同context會有不同答案，根本不能這樣概略的比較。

不過如果我們分開來看，要知道每一個物質，吃下去特定的量，對人類會不會有毒，這倒是有辦法。一般來說，要判斷這件事情，我們會需要兩個數值，一個叫做NOAEL，另一個叫做ADI或TDI。這部份我講過很多次了，懶得再重寫，就把之前和朋友做的解釋貼上來，想要更詳細的了解，可以點 ⟪Toxicity is a time-dependent dose-response relationship⟫ 這篇文章，裡頭會有更仔細的解釋。

「No observed adverse effect level (NOAEL)是一個劑量，常常會用mg/kg表示，代表的是在這個量以下（含），實驗動物上看不到任何急性與慢性的毒性反應。用mg/kg表示，是因為要對體重做normalisation。譬如說這次五十嵐查到的Fipronil，他在大鼠上做出來的NOAEL是1.9 mg/kg，就表示對一隻1 kg的大鼠來說，他每天做多吃到1.9 mg的Fipronil，在實驗室裡看不到任何毒性反應。

在實驗動物身上找到的NOAEL要轉換到人身上，為了安全，通常會除上一個safty factor，一般來說從大鼠轉到人我們會抓100。這個值完全是由經驗來的，研究時間越短，safty factor會抓越大。譬如做兩年的實驗會除上safty factor 100，但做2個月可能就會除上1000。假設我們用超高標準去看待Fipronil的毒性，把Fipronil在人身上的NOAEL抓在0.0019 mg/kg好了（1.9乘上safty factor 0.001），這樣就是0.0019 ppm（百萬分之0.0019）。以一個60 kg的人來說，他每天可以吃0.114 mg（60 x 0.0019）。這個0.0019 mg/kg的量，又被稱做是acceptable daily intake （ADI），這才是用來判斷Fipronil吃進去會不會有毒的數值。」

【ppm到底是什麼？0.001 ppm到底是大還是小？】

接著讓我們來處理一下「0.001ppm微乎其微」這件事。

在那篇文章中，作者寫道：「去年七月以前國家標準是0.005ppm，去年七月修法以後才改成0.002ppm導致他超標，合理推斷超標的是庫存茶不然就是誤差（0.001ppm微乎其微）」這裡的推論，有一些明顯的問題。

首先，讓我們來定義一下ppm。ppm的全名，是parts per million，他是parts per notation的其中一員。以ppm為例，1 ppm的定義是「在每一百萬個單位中，含有一個單位」。這樣講很拗口，直接用例子解釋會比較簡單。譬如說，今天在一公斤的石頭中，含有百萬分之一公斤的黃金（mg/kg），或著一百萬公升的溶液中，含有一公升的乙醇（L/1M L），又或著在一百萬莫耳的分子中，有一莫耳的葡萄糖（1 mol/ 1M mol），甚至一百萬赫茲中的一赫茲（1 Hz/ 1M Hz，常用在nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy），這些都叫做ppm。

由上面的例子，我們可以知道，ppm是一個「比例」，而比例，是沒有單位的，因為你分子和分母的單位相同，相除之後，單位就消掉了。

這樣就會造成幾個問題。首先是只看ppm，我們無法知道本來的單位級距是什麼。0.003 ppm的Fipronil可以來自一公斤的茶葉，也可以來自一公克的茶葉，而不知道這件事情，會讓我們沒辦法判斷一個東西毒不毒。下面我再次引用我自己寫過的例子來解說：

「現在我們驗到茶葉含有0.003 ppm的Fipronil。為了簡化，我們就假設這裏是1公斤的茶葉，會含有0.003 mg的Fipronil。假如說一公斤的茶葉可以泡一杯五十嵐，那就是一杯五十嵐會含有0.003 mg的Fipronil。換句話說一個60公斤的人，喝到撐死，也不太可能超過0.114 mg的ADI，而且一公斤的茶葉泡一杯五十嵐是超嚴重的高估，幾十公克通常就濃到喝不下去了。

所以根據這樣算，五十嵐本身查出來的Fipronil量算是很安全。但是這沒辦法光從茶葉驗出有幾ppm的Fipronil直接判斷，你得做上面那些換算才行。假設今天茶葉是需要用100公斤去泡1杯五十嵐，那麼一杯五十嵐就會含有0.3 mg的Fipronil，這樣只要一杯就超標了。這就是為什麼0.001 ppm不見得是微乎其微。ppm是一個比例，不是一個絕對的大小。1的百萬分之1很小，但一百億的百萬分之一卻是很大的絕對值。所以用驗出來的ppm是多少去說一個東西毒不毒，根本是在胡扯，你一定要有ADI，然後進行一系列的換算，才可以判斷。」

從這個例子裡，我們可以知道，0.001 ppm，到底是不是微乎其微，會取決於你起始的絕對值。像那篇臉書文章中石門水庫的例子，雖然0.001 ppm是很小的比例，但在「有效庫容量2億123萬噸的石門水庫，0.001 ppm，就是202公斤的Fipronil」。

202公斤大不大？當然大啊，別說吃死你了，壓死你都可以呢。

而從這裡，就可以回答該篇文章關於實驗誤差的疑問。各位可以想像一下，我們現在要把一個叫做A的東西稀釋十倍。理論上，你是把1 μl的A，加入9 μl的水中，還是把100 μl的A，加入900 μl的水，意思是一樣的。

但假設我們今天在把1 μl的A，加入9 μl的水中的稀釋時，我們使用的工具，多沾到了一小滴的A。一小滴的A，我們假設大概是1 μl的量好了，那你就變成加了2 μl的A，到9 μl的水中，變成了2/11，而不是本來的1/10。以體積濃度來看，這是一個從0.10變成0.18，差了1.8倍的誤差。

可是如果你做的是100 μl的A，加入900 μl的水，然後你不小心多沾了五滴A，那就是105 μl的A，加入900 μl的水，變成105/1005，從體積濃度上來看，就是從0.100變成0.104的誤差，只差了1.04倍。

上面這個例子，是在告訴我們，決定實驗誤差影響大小的，是你的實驗誤差量，佔你實驗總量的比例。所以一般來說，當我們在實驗室做連續稀釋時，雖然理論上把1 μl加入9 μl的稀釋，和把100 μl加入900 μl的稀釋，是完全一樣的，都是稀釋成10%，但我們都會建議把體積放大一點，這樣誤差才不會太大。

而如前所述，ppm剛好就是一個比例的概念，它不是一個絕對值，也沒有單位。所以一個實驗的誤差值，佔實驗值的比例，會不會大到影響實驗結果，是沒辦法從ppm這個資訊去判斷的。如果套到前面那個例子，我們自己創造一個比例叫做parts per ten，ppt好了，那上面兩個例子，都是1個ppt，可是一個的誤差，會大幅影響到你的實驗結果，另一個則不會。是以，要知道0.001 ppm的差距，是否可能是由實驗誤差所造成，你得知道實驗得到的絕對數值，和誤差的絕對數值，才有辦法。

從某個角度上看，這也是我一直都非常反對使用parts per notation的原因。Parts per notation因為沒有單位，也無法從他的數值看出絕對值，因此若這些資訊不給你，你根本無從判斷他現在在講的是體積的ppm、容量的ppm、長度的ppm，還是莫耳數的ppm，也不知道我們現在講的是怎樣一個級距（scale）的概念，是mg/kg，μg/g，還是ng/mg？

這些資訊在每個特定學界，都有約定成俗的用法，所以如果你是巷子內的人，那當然不是問題，你看到人家寫ppm，就會知道大概是在講什麼級距的什麼單位。但隔壁條巷子的人，很可能就讀不懂你的ppm了，因為你的ppm，和我的ppm，很可能是完全不同的兩件事。

把不同單位的ppm弄混，會有什麼問題呢？我下面用把體積和質量弄混來當例子。體積要換算成重量，必須知道密度（密度等於質量除以體積），也就是說我們會在這邊多加入一個因子，把問題變得更複雜。

這通常不是什麼太大的問題，因為在生物體上，大部份的時候，我們都是在處理很稀薄的水溶液，而水的密度大概是1 kg/L，所以這時候體積（或容積）和質量是可以很直觀的轉換的。因為一公斤的水體積大概就是一公升，所以我們在表示ppm的時候，可以把1mg/kg當作是1mg/L，因而直接用1 ppm表示。但是1mg/L = 1 ppm在概念上是錯的，parts per notation必須要分子分母單位相同（dimensionless），才能夠成立。

若回去探究毒理學研究的最源頭，其實我們在做研究時，真正給藥測毒性的時候，常常用的是濃度單位，不管是莫耳濃度，還是體積濃度，他們的分子和分母，單位都不會一樣，也就是說，他們都不應該直接用parts per notation來表示。

之所以會用濃度單位有幾個原因，第一個是大部份這些毒物或藥物，都是配成水溶液，在實驗上才會比較好操作。不論是直接加到cell culture中，或著給老鼠做靜脈注射，在操作和藥物動力學的計算上都都會簡單許多。

另一個學理上的原因，是因為我們真正在做毒理學測試的時候，藥物或毒物在生物體內的有效濃度（bioavailability），才是我們真正關注的。一個毒物，不管透過什麼路徑給藥，最後都會進入體循環，也就是血液系統中，這是一個水溶液的系統。而該毒物在這個水溶液系統裡面的濃度、酸鹼值和水溶性，會影響到他跑到不同組織裡的量（distribution）。在組織中若累積多了，就可能會對組織造成毒性，所以在研究毒理學的時候，都要把這些因素考慮進去。

一般而言，我們會把體循環當作是一個單一的空間（single-compartment model），來去做一些簡單的藥理學或毒理學計算，而這裡都是用濃度下去轉換的。也因此，實際上我們做出來的NOAEL，應該是一個濃度。不過我們可以很容易從濃度得到量（dose，通常單位是質量），所以只要做一個簡單的換算，就可以得到吃進去的總量，而量的概念比較直觀，也比較容易對體重做normalisation，所以NOAEL才會以mg/kg這樣的方式表示，也才有之後換成ppm的空間。

換言之，從嚴格的定義上，當一個東西進入到體循環裡面，會形成一個濃度，也就是該物質的量，去除上血液的總體積。然後這個濃度會影響到該物質在體內的分佈，也因此會影響特定組織中該物質的量有多少，量若高到會產生毒性反應，那這東西才會有毒。因此我們給的毒物雖然可以定量，可是這個物質在生物體內的濃度，才是真正影響這個物質毒裡特性的關鍵。

也因此，量的概念，只是一個非常概略的概算法。有的時候，我們可以透過控制某一物質的釋放速率，來改變它在血液內的濃度，讓同樣的量，達到不同的效果。而如果關鍵是濃度，那要考量的，就應該是多少量的某物質，進入到多大體積/容積內（總血液量）。

所以當我們用mg/kg做normalisation的時候，其實我們是做了一個體重（body mass）和體積成正比的假設。

這個假設通常不會太離譜，所以我們可以這樣簡單的概算。同時，在不考慮釋放（liberation）的情況下，同樣的量吃下去，或著跑到血液中之後，產生的分佈體積（ volume of distribution，吃下去的藥物總量，除以血液中的藥物濃度，可以看出藥物有多少跑到組織中）應該是一樣的，所以這樣的概算通常不會有太大的問題。

也因此，當我們在表示NOAEL，或著ADI的時候，可以直接用mg/kg來表示，也就能夠被換成ppm。加上我們都會除上safety factor，所以就算有一點誤差，理論上還是安全無虞。而食品中規定能夠驗出來的量，通常是除了safety factor之後，還要再低個幾十倍，所以我們可以大致的說，即使驗出超標的某物質，只要不具有生物累積效應，且有辦法快速代謝，基本上應該不會對健康有非常直接且快速的負面影響。

這樣一路推論下來，這裡沒差，那裡可以省略，或許各位會覺得，那使用ppm也沒什麼不可以。從某個角度上來看是這樣沒錯，不然就不會到現在，學術界很多人都還是用ppm來表示自己的研究。可是這裡沒差，那裡沒差，不斷簡略的結果，很可能就是在搞不清楚的情況下，最後做出有差的錯誤判斷，像是這篇文章引用的臉書文，就是這樣，概念上既模糊，又錯誤百出。這也是為什麼我一直很不喜歡用簡略的概念去說明事情：簡化是一種對已經理解道理的人，用來偷懶的方法，但直接解釋簡化的道理，卻很可能會造成不懂的人的誤解，於是基於不精確的前提下，做出離譜的推論。

最後，我這篇文章東扯一點，西拉一些的，有點雜亂，所以要來歸納一下幾個重點：

1) 毒物之間，多數情況下無法直接概略比較誰毒誰不毒；

2) ppm是一種比例，無法回推單位，也無法回推scale。ppm的分子和分母，必須是同個單位，mg/L不是一種ppm的表示法；

3) 描述毒性的時候，最好使用有單位的數值，會比ppm更清楚；

4) 我們無法光從一個產品（譬如茶葉），驗出特定量的毒物（例如Fipronil），得知他有多毒，或有沒有毒。

5) 超標不代表吃下去就有毒，這點是由NOAEL來決定的。人類身上的NOAEL通常是除上safety factor的概略值，所以並不精確，但通常頗安全。

這樣看起來，Fipronil超標一點點，擺在NOAEL和ADI的概念下，好像也沒什麼差，不太嚴重的樣子。但實際上這是一個非常嚴重的事情，因為這代表著整個GMP架構的崩壞，而這也將會是下一篇文章的重點。現在，我們只需要知道，看到某某東西驗出毒物超標時，從這東西有多毒去切入，是很難直接建立關聯性的，也就是說，現在多半的報導，都是用不精確的方式，在製造恐慌。而除去恐慌，才是能夠正確分析事情的第一步。